HMW-ADP、TNF-α、VEGF与糖尿病视网膜病变的关系研究

闫配 张晓红 张莉 李瑾

[摘要] 目的 观察高分子量脂联素（HMW-ADP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、血管内皮生长因子（VEGF）与糖尿病视网膜病变（DR）的关系。 方法 选取2013年1月～2016年1月就诊于河北省老年病医院门诊的150例2型糖尿病患者资料，按病情将其分为单纯糖尿病组（NDR组，50例）、增殖性视网膜病变组（PDR组，50例）以及非增殖性视网膜病变组（NPDR组，50例）。同期选择50名体检健康者为对照组。采用单因素方差以及多因素Logistic回归分析HMW-ADP、VEGF以及TNF-α及有关因素对PDR、NPDR的影响并应用Pearson相关法分析三者与DR的关系。 结果 Logistic回归分析结果显示病程、年龄、VEGF及TNF-α是PDR患者的危险因素（P < 0.05）;而HMW-ADP与高密度脂蛋白胆固醇是PDR患者的保护因素（P < 0.05）;DR患者的HMW-ADP与VEGF、TNF-α水平呈負相关（r = -0.813、-0.325，均P < 0.05）。 结论 DR患者的VEGF、TNF-α水平相对较高，而HMW-ADP较低且与VEGF、TNF-α呈负相关，三者对于DR的发生与发展有较大的影响。

[关键词] 糖尿病视网膜病变;高分子量脂联素;肿瘤坏死因子;血管内皮生长因子;相关性

[中图分类号] R774.1;R587.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（c）-0106-04

[Abstract] Objective To observe the relationship between high molecular weight adiponectin （HMW-ADP）， tumor necrosis factor （TNF） -α， vascular endothelial growth factor （VEGF） and diabetic retinopathy （DR）. Methods Data of 150 patients with type 2 diabetes who visited the Outpatient Department of Hebei Geriatric Hospital from January 2013 to January 2016 were selected， they were divided into simple diabetes mellitus group （NDR group， 50 cases）， proliferative retinopathy group （PDR group， 50 cases） and non-proliferative retinopathy group （NPDR group， 50 cases） according to the condition. Meanwhile， 50 healthy subjects were selected as the control group. One-way variance and multivariate Logistic regression were used to analyze the influence of HMW-ADP， VEGF， TNF-α and related factors on PDR and NPDR， and Pearson correlation method was used to analyze the relationship between the three factors and DR. Results Logistic regression analysis showed that duration， age， VEGF and TNF-α were risk factors for PDR patients， and the differences were statistically significant （P < 0.05）; HMW-ADP and high-density lipoprotein cholesterol were protective factors for PDR patients （P < 0.05）. HMW-ADP in DR patients was negatively correlated with VEGF and TNF-α levels （r = -0.813， -0.325，all P < 0.05）. Conclusion The levels of VEGF and TNF-α in DR patients are relatively high， while HMW-ADP is low and negatively correlated with VEGF and TNF-α. The three factors have a great impact on the occurrence and development of DR.

[Key words] Diabetic retinopathy; High molecular weight adiponectin; Tumor necrosis factor; Vascular endothelial growth factor; Correlation

糖尿病视网膜病变（DR）是近年临床常见微血管疾病，目前DR的发病机制无明确结论，可能与血糖水平偏高有一定关系[1-2]。有研究发现高分子量脂联素（HMW-ADP）与DR有一定关系，HMW-ADP是一种存在于血液中的内源性蛋白质，有助于胰岛素的敏感性且有抗炎作用，能够抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α），进而降低炎性因子水平[3-4]。一旦HMW-ADP水平下降，则会导致机体视网膜内皮功能受损进而引发DR，血管内皮生长因子（VEGF）也参与了DR的血管生成，在提高血管通透性的同时促使内皮细胞增殖[5-6]。本研究探讨DR患者血清HMW-ADP、VEGF以及TNF-α的水平变化，并分析其对DR的影响及其相关性，旨在为DR的治疗及研究提供依据，现分析并报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月～2016年1月就诊于河北省老年病医院门诊的150例2型糖尿病患者资料。纳入标准：①符合《糖尿病视网膜病变临床分期标准》（中华医学会眼科学分会制订）[7];②年龄满18周岁。排除标准：①急性感染者;②合并肝、肾以及心脏等重大疾病者;③合并肿瘤、眼底疾病、免疫系统疾病者;④糖尿病酮症酸中毒患者。将150例患者按病情分为单纯糖尿病组（NDR组，50例）、增殖性视网膜病变组（PDR组，50例）以及非增殖性视网膜病变组（NPDR组，50例）。同期选择50名体检健康者为对照组。入组患者对本研究有知情权并签署同意书，本研究获医院医学伦理委员会审批并准予执行。

1.2 方法

入组受试者均在检查前禁食8～12 h，取受试者次日晨起空腹肘静脉血约9 mL，并给予离心处理，离心机型号：BFX4-320（白洋离心机厂），离心转速设定为2500 r/min，离心处理5 min，离心半径14.6 cm。将获取的血清置于-80℃的冰箱中保存以待检测，采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测患者的TNF-α、HMW-ADP以及VEGF水平，所用试剂盒由晶美生物技术有限公司生产，批准文号：690862;同时检测各项生化指标，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹胰岛素、空腹血糖以及肌氨酸酐，并记录患者的性别、年龄、病程等。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 21.0对数据予以统计学处理，计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，相关影响因素分析采用多因素Logistic回归分析，相关性采用Pearson法进行分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者临床指标及相关因子的比较

NPDR组、PDR组的HMW-ADP水平明显低于NDR组与对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;四组TNF-α及VEGF水平比较，PDR组显著高于NPDR组、NDR组与对照组，其中对照组受试者的TNF-α及VEGF水平最低，差异有统计学意义（P < 0.05）;NPDR组、PDR组患者的年龄均大于NDR组与对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;其中PDR组患者的病程明显长于NPDR组、NDR组患者，差异有统计学意义（P < 0.05）;PDR组、NPDR组与NDR组患者的空腹血糖明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;PDR组患者的空腹胰岛素高于NPDR组、NDR组以及对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;PDR组、NDR组、NPDR组患者的HDL-C水平明显低于对照组，而TG含量显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）;PDR组与NPDR組患者的肌氨酸酐水平高于对照组（P < 0.05），且上述各指标组间总体比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 血清HMW-ADP、VEGF、TNF-α及相关因素对PDR影响的多因素Logistic分析

Logistic多因素回归分析结果提示，剔除空腹血糖、空腹胰岛素、TG以及肌氨酸酐，病程、年龄、VEGF以及TNF-α是PDR的高危因素（P < 0.05）;而HMW-ADP、HDL-C是PDR的主要保护因素（P < 0.05）。见表2。

2.3 DR患者HMW-ADP与VEGF以及TNF-α的相关性分析

经Pearson相关分析法分析得出，DR患者HMW-ADP水平与TNF-α呈负相关（r = -0.325，P = 0.001）;DR患者HMW-ADP水平与VEGF呈显著负相关（r = -0.813，P = 0.000）。

3 讨论

DR是临床十分常见的糖尿病微血管病变，也是严重的糖尿病并发症，具有明显特异性，临床依据视网膜新生血管生成情况，将DR分为PDR与NPDR[8-9]。因为糖尿病患者的胰岛素代谢紊乱，进而影响机体视神经、眼部组织以及眼部血管等，严重破坏了患者的视觉能力与眼部营养供应情况，进而导致各种生理病理性改变[10-11]。对于糖尿病患者，临床可见血液HMW-ADP水平较低，而该指标水平下降会严重影响血管内皮细胞，破坏视网膜屏障。此外还会干扰毛细血管内皮细胞之间的交联，严重时可造成眼部小血管的渗漏[12]。研究发现DR也是造成糖尿病患者失明的重要因素[13]。相关文献证实DR的发生与胰岛素样生长因子、TNF、白细胞介素、碱性成纤维细胞生长因子等多种不同生长因子与细胞因子有关[14-15]。作为具有特异性的血管内皮细胞生长因子，VEGF具有诱导血管生成的作用，在发生DR时，VEGF会对血-视网膜屏障造成损伤并促进血管的通透性进而造成血浆的外渗，在形成纤维蛋白凝胶的同时还会促进内皮细胞的快速增殖以及促进新生血管内向生成。本研究结果显示不同DR组患者的VEGF明显高于NDR组以及对照组，同时发现PDR患者的水平最高，其次为NPDR，提示在DR的发生与发展过程中，VEGF参与其中并发挥了极为重要的作用。

TNF-α则是一种十分常见且极为重要的炎性因子，具有活化或者趋化单核细胞与中性粒细胞的作用，其主要经由已被完全激活的单核巨噬细胞分泌而成。此外TNF-α会促进血管内皮细胞大量释放出凝血因子，提高血管内皮细胞黏附分子的表达，强化局部炎性反应等作用。本研究结果显示PDR组患者的TNF-α水平最高，明显高于NPDR组、NDR组与对照组，差异有统计学意义。由此提示TNF-α也参与到DR的发生发展中，且通过本研究中多因素回归分析得出，TNF-α与VEGF均为DR的高危因素。

HMW-ADP则是存在于血浆中的一种脂联素，属于内源性蛋白质，主要由脂肪细胞分泌形成，HMW-ADP的主要作用在于有效改善胰岛素抵抗，起到胰岛素增敏以及改善动脉硬化症的作用[16-17]。经多种文献研究证实，脂联素已经被广泛运用于冠心病、糖尿病等疾病的风险评估中，且具有较好的抗糖尿病、抗炎性作用。此外，作为脂肪细胞分泌的最丰富蛋白质之一，HMW-ADP大量存在于血液中，同时其单聚体与三聚体具有特异性，并能够与机体的肝脏细胞膜G蛋白偶联受体以及骨骼肌相结合，进一步对糖代谢起到调节作用，同时HMW-ADP可以有效促进骨骼肌细胞对葡萄糖的吸收进而调控血糖水平，提高胰岛素对糖原异生的抑制效果，可见HMW-ADP是调控脂质与血糖代谢的重要因子之一[18-19]。

本研究结果提示，DR患者HMW-ADP与VEGF呈明显负相关，由此可见HMW-ADP对于血管生长疾病有较好的抑制效果，同时明显抑制了VEGF的生成，且HMW-ADP与TNF-α也呈负相关，能够有效抑制TNF-α的形成与释放，具有较好的抗炎作用且有效保护细胞，减少损伤，本研究结果还显示PDR组患者的HMW-ADP水平较低，NPDR患者其次，而对照组受试者的HMW-ADP水平最高，由此可见在DR的发生与发展中，HMW-ADP也起到了极重要的作用。通过多因素分析，得出结论，HMW-ADP是PDR的重要保护因素，这在于其可以对VEGF、TNF-α等细胞因子产生影响，从而在DR的发展中发挥作用。

综上所述，对于DR患者，HMW-ADP水平明显较低，且随病情进展呈下降趋势，而TNF-α与VEGF水平则较健康者高，且HMW-ADP与TNF-α和VEGF均呈负相关，可见研究分析HMW-ADP、TNF-α以及VEGF与DR的关系，对于临床DR的治疗与研究均有重要价值。但本研究样本少，研究内容尚浅，未来需要进一步研究。

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（收稿日期：2018-12-20  本文编辑：张瑜杰）