糖类抗原125联合人附睾分泌蛋白4在卵巢癌患者预后评估中的作用

杨楠

[摘要]目的 探討糖类抗原125（CA125）联合血清人附睾分泌蛋白4（HE4）评估卵巢癌患者预后的作用。方法 选取2010年1月～2014年5月经病理检查诊断为卵巢癌的256例患者，随访4年。对患者的一般资料进行分析，并对年龄、家族史、绝经状态、体重指数、治疗方式、病灶直径、分化程度、临床分期、病理类型、肌层浸润程度、HE4水平、CA125水平这些可能影响预后的因素进行单因素及多因素Cox分析。结果 单因素Cox回归结果显示，治疗方式、病灶直径、分化程度、临床分期、病理类型、肌层浸润程度、HE4及CA125对卵巢癌预后影响显著，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步多因素Cox回归结果显示，病灶直径、分化程度（G1和G2）、病理类型（浆液性和黏液性）、临床分期、肌层浸润程度、HE4及CA125是影响预后的独立因素。结论 CA125和HE4是影响卵巢癌患者预后的独立危险因素，在临床上具有协助筛选预后不良风险患者的作用。

[关键词]卵巢肿瘤;预后;糖类抗原125;人附睾分泌蛋白4

[中图分类号] R737.31          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）3（a）-0159-03

卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌[1]，但因卵巢癌早期临床症状隐匿、诊断困难，绝大部分患者一经发现常已经为中晚期，5年生存率仅30%[2]。糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是临床常使用的卵巢肿瘤相关抗原[3]。血清人附睾分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）可用于卵巢癌的早期诊断，也可作为预测手术预后的指标，且显著优于CA125[4-5]。本研究旨在探讨CA125与HE4评估卵巢癌患者预后的相关危险因素，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2010年1月～2014年5月在我院诊治的且经病理检查诊断为上皮性卵巢癌的256例患者的临床资料。纳入标准：①卵巢癌为原发性;②经过手术和病理学检查确诊，术后接受足够疗程的化疗。排除标准：①于我院治疗前进行过放化疗或内分泌治疗;②合并其他恶性肿瘤;③可能影响测量结果的并发症或其他系统严重疾病。本研究经我院医学伦理委员会审核且患者均签署相关知情同意书。本研究256例患者年龄为46～64岁，平均（55.0±6.1）岁;肿瘤直径2.9～5.3 cm，平均（4.3±0.6）cm;肌层浸润程度≥1/2者67例（26.2%）;FIGO临床分期：ⅠC期58例，Ⅱ期156例，Ⅲ期36例，Ⅳ期6例;组织学类型：浆液性腺癌174例，黏液性腺癌69例，内膜样腺癌13例;组织学分级：低分化58例，中分化146例，高分化52例;其中有家族史142例，已绝经210例;术前化疗54例，术后化疗164例，单纯化疗38例;CA125水平514.2～699.3 U/ml，平均（608.8±66.5）U/ml;HE4水平152.0～292.5 pmol/L，平均（223.1±48.3）pmol/L。

1.2研究方法

1.2.1治疗方式  根据《卵巢癌临床实践指南》，按照患者病情将治疗方式分为术前化疗并手术治疗、术后化疗并手术治疗和单独化疗。卵巢癌的治疗应根据肿瘤部位、类型、分期、分级、有无转移及患者全身状况制订具体的方案，手术方式包括全面开腹分期手术和腹腔镜分期手术，行剖腹探查+全子宫及双附件切除术。对要求生育功能的患者，经全面分期术后确定为局限于单侧Ⅰ期卵巢癌的G1～G3级，可考虑保留子宫和对侧附件。化疗方案为紫杉醇和卡铂（PT）联合方案，其中紫杉醇175 mg/m2静脉滴注（>3 h）或135 mg/m2静脉滴注（>24 h），卡铂AUC5静脉滴注（>1 h），每3周1个周期。Ⅰ期高危病例给予3～6周期化疗，低危病例不需要化疗;Ⅱ～Ⅳ期行细胞减灭术后残留瘤灶<1 cm者给予PT方案6～8周期。

1.2.2血清肿瘤标志物检查  所有患者术后1周（未手术者化疗1周期后）清晨空腹静脉采血3 ml，离心后分离血清，于-40℃冻存待测。CA125使用AdviaCentaur型全自动化学发光仪（美国Bayer公司）测定。HE4测定用双抗体夹心ELISA法，在Triturus型全自动酶免仪（瑞典Can Agdiagnostics公司）测定。定义血清CA125正常参考值范围为0～35 U/ml，HE4参考值为0～72 pmol/L。

1.3观察指标

所有患者均获随访4年，首次随访为治疗结束后1个月后，之后每隔1个月电话随访一次。将末次随访记录作为随访结果，记录患者发生终点事件例数，终点事件包括复发、分期上升、淋巴结转移及死亡。

1.4统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，对影响预后的因素进行单多因素、多因素Cox回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访结果

在随访结束时，共失访19例，68例到随访结束未发生终点事件，169例出现了终点事件，其中复发37例，分期上升26例，淋巴结转移22例，死亡84例。

2.2影响卵巢癌患者预后的单因素分析

单因素Cox分析结果显示，治疗方式、病灶直径、分化程度、临床分期、病理类型、肌层浸润程度、HE4及CA125对预后影响显著，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.3影响卵巢癌预后的多因素Cox回归分析

筛选单因素Cox回归有统计学意义的因素进行多因素Cox回归分析，结果显示，病灶直径（RR=3.598， P=0.023，95%CI：2.170～5.966）、分化程度[G1（RR=4.589， P=0.021，95%CI：2.817～7.476）、G2（RR=2.673，P=0.042， 95%CI：1.259～5.674）]、临床分期（RR=5.698，P=0.014， 95%CI：5.447～5.961）、病理类型[浆液性（RR=1.895，P=0.034，95%CI：1.172～3.063）、黏液性（RR=2.988，P=0.038，95%CI：1.490～5.992）]、肌层浸润程度（RR=4.584， P=0.041，95%CI：3.518～5.973）、HE4（RR=5.845，P=0.022， 95%CI：4.288～7.967）、CA125（RR=4.369，P=0.033，95%CI：3.168～6.025）是影响预后的独立因素。

3讨论

临床上治疗卵巢癌的首选方式是手术治疗，因此十分有必要完善术前评估与包括淋巴结转移等的不良预后相关的临床特征，目前临床主要在影像学检查和血清学检查来进行评估[6]。然而B超在评价病灶或淋巴结转移方面有局限性;CT结果的敏感性和特异性较低;MRI在判断病灶方面有较大优势，却在淋巴结转移方面价值尚没有清楚研究[7]。血清学肿瘤标志物中以CA125和HE4最为常用，然而疾病的演变随着个体及环境的影响愈发复杂，目前单独的评估方法不足以准确评估卵巢癌患者的预后。由于卵巢癌的5年生存率仍低于45%，晚期卵巢癌复发概率较高，2年复发率为37%，5年复发率为56%[8]。本研究定义终点事件为患者自入选时间起与随访4年期间发生不良预后事件，研究结果显示，169例出现了终点事件，约占患者总数的66.0%，较文献报道略高，可能因本研究入选Ⅲ、Ⅳ期患者比例较大，另外排除了在我院治疗前于外院已进行过放化疗或内分泌治疗的患者。

50岁以上人群为卵巢癌患者的高危人群[9]，同时家族史也是卵巢癌的高危因素[10]。研究显示血清CA125是卵巢癌肿瘤经典标志物，但是也在多种良性疾病血清中经常表达升高，特异性低[11-12]。HE4血清表达的特异性好于CA125，可以用来弥补CA125。在预测方面，术前血清HE4可作为预测手术预后的指标[13]。基于既往各学者对影响卵巢癌患者预后危险因素的分析[14-15]，将年龄、家族史、绝经状态、治疗方式、FIGO临床分期、病理分型、分化程度、肿瘤大小、血清CA125和HE4水平进行单因素的Cox回歸分析，逐个纳入Cox风险模型中进行单因素分析，结果显示治疗方式、病灶直径、分化程度、临床分期、病理类型、肌层浸润程度、HE4及CA125对卵巢癌预后影响显著，差异有统计学意义（P<0.05）。进一步筛选单因素Cox回归有统计学意义的因素进行多因素Cox回归分析，结果显示病灶直径、分化程度（G1和G2）、病理类型（浆液性和黏液性）、临床分期、肌层浸润程度、HE4、CA125是影响卵巢癌预后的独立影响因素。

综上所述，本研究显示CA125和HE4是影响卵巢癌患者预后的独立危险因素，在临床上具有协助筛选预后不良风险患者的作用，从而制订高效的治疗方案，提高患者预后。

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（收稿日期：2018-10-16  本文编辑：祁海文）