间质性肺疾病早诊早治仍极具挑战性

潘锋

间质性肺疾病（ILD）是一组包含200多种不同程度累及肺间质和肺泡腔的肺部疾病总称。近年来，我国ILD患病率逐年上升，但对ILD，公众和医生认知率低，漏诊率和误诊率高，特别是基层，ILD漏诊误诊情况更为严重。在2018年11月17日于北京举行的“2018朝阳国际医学大会”上，国家呼吸疾病临床研究中心、中日友好医院呼吸与危重医学科代华平教授在题为《我国间质性肺疾病发病及诊治情况》的学术报告中指出，目前ILD诊断还比较困难，ILD临床早诊早治仍极具挑战性。提高我国ILD诊疗和疾病全程管理水平，对促进呼吸学科发展具有重要意义。

ILD患者逐年增加

代华平教授首先介绍说，由于ILD十分复杂，诊断要求技术条件比较高，因此目前还缺乏准确的ILD自然人群患病率和发病率等流行病学资料，这也是ILD早诊早治比较困难的原因之一。目前我国ILD流行病学资料多来源于多中心或单中心对住院患者的回顾性研究资料分析，其中包括由中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组（CMA-CTS）组织的“10家教学医院1990年至2003年ILD住院病人调查”，北京朝阳医院单中心完成的“2000年至2012年间质性肺疾病谱变迁”研究，上海市肺科医院完成的“CTD- ILD临床特征研究”以及重庆5个中心完成的“重庆ILD诊治现状”和天津10个中心完成的“天津ILD诊治现状”研究等。来自10个教学医院的多中心研究和朝阳医院单中心的调查都显示，ILD年住院患者占呼吸患者或全院患者的比例都在逐年增加。如来自北京协和医院、北京朝阳医院等的调查，ILD患者占住院患者比例明显增加。

代华平教授介绍，ILD是一组主要累及肺间质和肺泡腔，导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称，特发性间质性肺疾病（IIP）是一种病因不明的间质性肺炎，是ILD疾病谱中的一组疾病，主要表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。而特发性肺纤维化（IPF）则是IIP中最重要的一种类型。

ILD疾病谱调查显示多中心与单中心分布类型有所不同。来自1990年至2003年10家教学医院多中心研究分析了2764例ILD患者，其中IPF占25%，结缔组织病相关性间质性肺病（CTD-ILD）占15%，其他类型占51%。2000年到2012年朝阳医院单中心研究分析了2615例ILD患者，显示IIP逐年下降，但CTD- ILD逐年上升，这是由于IIP并不是没有原因，而是还没有找到确切原因。近年来，随着检测诊断技术的进步，更多的IIP得到明确诊断。1999年1月到2013年1月，上海市肺科医院开展ILD单中心回顾性研究，纳入住院诊断ILD患者2678例，其中CTD-ILD达占67%，CTD-ILD中较为确定的结缔组织疾病占28%，其他不分类确定的占72%。

代华平教授总结分析认为，上述对ILD疾病谱的多中心或单中心分析所得到的数据比较接近。如北京朝阳医院1990年至2012年间诊断的2615例ILD，其中IPF占26.5%，CTD-ILD占24.1%;上海市肺科医院1999年至2013年间诊断的2763例ILD，其中IPF占11.2%，CTD-ILD占26.6%～67%。全国10家教学医院1990年到2003年间诊断的2678例ILD患者，其中IPF占25%，CTD-ILD占15%。天津地区10个中心2003年至2009年间诊断的804例ILD患者，其中IPF占24.5%，CTD-ILD占9.7%。总体来看，IPF约占间质性肺疾病25%。

代华平教授说，ILD诊断要分步骤进行，掌握诊断与鉴别诊断的技巧对提高ILD诊断水平至关重要。首先是通过病史、症状、体征、胸片、高分辨率CT（HRCT）、肺功能检查等诊断是否为LID，然后进行结缔组织相关的化验检查，排除其他已知原因的 ILD，如家庭或职业环境暴露、结缔组织病和药物毒性。如果没有明确病因，通过病史、体检、胸片/HRCT等诊断是否为IIP。IIP有很多类型，胸部HRCT分为普通型间质性肺炎（UIP）型和非UIP型，对疑似患者肺功能初步筛查之后进行HRCT检查必不可少，是确诊IPF的必要手段，只有UIP型的IIP才是IPF，但在日常工作中HRCT往往被忽视。最后，当HRCT影像辅助学检查还无法确诊时，需要请包括来自呼吸与危重症医学科、放射科、病理科、风湿免疫科、胸外科在内的多个学科讨论，联合会诊对尽早确诊和正确分型是有意义的。

IPF是慢性致死性疾病

代华平教授说，由于 IPF的总体患病人数较少，病因还未完全认识清楚，临床医生经验有限，因此很多IPF常被误诊为慢阻肺、哮喘等疾病，IPF误诊和漏诊现象较为普遍。为规范IPF诊治，2016年CMA-CTS修订了《特发性肺纤维化診断与治疗中国专家共识》，将IPF定义为慢性进行性纤维化性间质性肺炎，仅发生于肺脏，HRCT或病理表现为UIP，IPF病因不明。IPF的临床特征是呼吸困难、咳嗽、乏力、咯血、胸痛;IPF超过半数可见杵状指（趾）。终末期患者可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全的征象。IPF临床上起病隐匿，男性发病多于女性，多见中年和老年，主要是吸烟人群。由于IPF进行性加重呼吸困难的和肺功能恶化，因此预后较差。胸部HRCT 是诊断 IPF 的必要手段，组织病理学联合HRCT分型是重要的诊断依据。

代华平教授特别强调了IPF早诊早治的重要性。代华平教授说，IPF是一种慢性进展性致死性疾病，但患者的自然病程和预后与疾病诊断早晚有很大关系。IPF患者生存分析研究显示，以确诊时间为起点，IPF患者中位存活期为36个月，1年、2年和5年生存率分别为 59%、53%、36%;以发病时间为起点，IPF患者中位存活期为85个月，1年、2年和5年生存率分别为88%、78%、55%，说明早期诊断IPF是十分重要的。另外，杵状指、肺动脉高压（PAH）的IPF预后最差，合并感染或静脉血栓栓塞症（VTE）是IPF死亡的独立危险因素。

代华平教授说，IPF治疗需要综合治疗与全程管理。非药物治疗方面，《专家共识》肯定了戒烟、氧疗、肺康复等的重要作用，如IPF患者死亡风险高，有条件者可进行肺移植。药物治疗方面要酌情使用吡非尼酮、尼达尼布，抗酸制剂、NAC。吡非尼酮能够显著地延缓用力肺活量（FVC）下降速率，可能在一定程度上降低死亡率;尼达尼布能够显著地减少 IPF 患者 FVC 下降的绝对值，一定程度上缓解疾病进程。不再推荐使用Pred+ Aza+ NAC，华法林等。IPF急性加重期治疗可酌情加大激素使用量。在姑息治疗方面，IPF患者多伴肺动脉高压、胃食管反流等多种合并症，增加了死亡风险，因此要加强合并症治疗，同时要对症治疗，预防感染和流感，改善患者生存质量，加强患者教育。IPF疾病进展期需加强监测，每4个月到6个月或更短间隔的监测;呼吸衰竭可使用无创通气，由于IPF进展不推荐使用机械通气。IPF全程管理过程中要建立良好的医患关系，指导患者制定教育和康复计划，帮助患者改善生活质量。

提升ILD规范诊治能力

代华平教授说，ILD由于复杂多样，早期并未得到关注，2000年后才逐渐开始得到临床重视。2001年CMA-CTS成立后对推动ILD规范化诊疗起到了积极作用，加入学组的成员越来越多，目前已覆盖我国绝大多数省份。2017年10月，学组在北京召开了间质性肺病国际学术会议，促进了我国ILD的国际学术交流。近年来，学组积极推动ILD规范诊治和诊治能力提升，组织专家制定了一系列中国ILD相关指南或专家共识。包括2002年发布的《特发性肺纤维化诊断与治疗指南（草案）》，2002年发布的《支气管肺泡灌洗液细胞检测技术规范》，2016年发布的《特发性肺纤维化诊断与治疗中国专家共识》，2018年中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组（CDMA）发布的《中国结缔组织疾病相关间质性肺疾病诊断和治疗专家共识》和2018年发布的《粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症专家共识》。《特发性肺纤维化急性加重（AE-IPF）诊断与治疗专家共识》和《结节病诊断与治疗专家共识》将于2019年发布。这些指南和专家共识的制定和发布，对于我国不同类型ILD的诊断和治疗起到了指导和规范作用。同时，学组积极推动我国ILD研究体系的建立和研究能力提升，以国家重点研发计划精准医学研究重点专项——呼吸系统疾病专病队列研究为契机开展ILD队列研究，建立了规范的ILD研究体系，包括研究平台、数据库、样本库建设、临床研究团队培养和开展多中心协作研究。

在中国医师协会、中国医师协会呼吸医师分会等的支持下，2018年12月15日，“间质性肺疾病（ILD）规范化诊疗项目”项目在北京启动，该项目旨在通过培育和发展ILD规范诊疗中心，提高医院及医生对以IPF为主的ILD的认知和诊疗水平，促进医院双向转诊与会诊机制的完善，建立明确的转诊渠道，帮助患者尽快到达诊疗体系更为完善规范的中心就诊，为患者提供高质量医疗照护。作为项目的重要组成部分，中国医科大学附属第一医院、中日友好医院、北京协和医院、南京鼓楼医院、上海市肺科医院、四川大学华西医院、广州医科大学附属第一医院等7家医院，首批被中国医师协会认定为“间质性肺疾病（ILD）诊疗中心”，疑似ILD患者到上述中心就诊将极大地缩短确诊时间，尽早接受到规范化治疗，从而延缓疾病进展，提高生活质量。

代华平教授介绍说，首批7家ILD诊疗中心与呼吸专科医联体间质性肺疾病协作组，共同建立起了间质性肺疾病协作网络，将在更广的范围内为ILD患者提供诊治指导和医疗照护。中心也是ILD诊治平台规范建设的示范项目和ILD专业队伍的培养基地，中心将通过国家级、区域级学习培训班、巡讲、网络直播、参访、点对点多学科讨论等多种方式，普及推广ILD知识和诊疗技术，培养和发展更多的ILD诊疗中心，带动更多省份ILD的诊疗和全程管理水平的提高，把ILD规范化诊疗辐射到全国各级医院。随着首批7家ILD诊疗中心的成立，以这些中心为核心的ILD规范化诊疗培训项目也即将陆续开展，逐步形成“以点带面”的教学网络，从而培育更多区域的规范化ILD诊疗中心，辐射更偏远地区，继而带动我国诊疗水平的均衡发展，促进区域ILD的规范化诊疗和早诊早治，降低误诊率和漏诊率。

重症哮喘需个体化治疗

北京医学会呼吸病学分会主任委员、中日医院呼吸内科主任林江涛教授在本届论坛上作了题为《哮喘治疗进展：经典治疗与靶向选择》的报告，介绍了《重症哮喘诊断和处理中国专家共识（2017）》中的亮点。林江涛教授介绍，现在对重症哮喘的定义遵循了两个“基本点”，辨证统一了“重症哮喘”与“难治性哮喘”的概念。专家共识高度概括了重症哮喘的病理生理学特征，集百家之长提出了重症哮喘的表型特征和分型标准，进一步完善了重症哮喘的诊断和评估程序，指出重症哮喘管理的核心是个体化治疗，结合国情提出了我国重症哮喘的研究方向。

林江涛教授分别介绍了重症哮喘的5个临床表型的临床特征和治疗反应性。一是早发、过敏性哮喘，其临床特征是儿童、早发起病，有过敏性疾病病史及家族史，皮肤点刺试验阳性，肺部感染病史，诱导痰嗜酸性粒细胞等升高，炎症的特异性靶向治疗可能获益。激素治疗敏感。二是晚发、持续嗜酸性粒细胞炎症哮喘，其临床特征是成人晚发起病，起病时往往病情较重，有鼻窦炎、鼻息肉史，IL-5、IL-13等可升高，激素治疗反应不佳。三是频繁急性发作哮喘，其临床特征是患者有吸烟史，更差的哮喘控制水平，更低的生活质量，痰嗜酸性粒细胞水平较高，肺功能减损较快。需要使用更多的激素治疗。四是持续气流受限哮喘，其临床特征是成年起病，男性，有吸烟史和职业接触等环境暴露;FEV1基线水平较低，慢性黏液高分泌状态，持续的血、痰嗜酸性粒细胞炎症，频繁急性加重而缺乏ICS治疗。需要使用更多的激素治疗，包括OCS。五是肥胖相关哮喘，其临床特征是FVC下降，更容易合并湿疹，胃食管反流病，少有鼻息肉病史，血清总IgE下降，需全身激素治疗，日需短效β2受体激动剂依赖。重症哮喘诊断和评估分四个步骤，明确哮喘诊断，明确是否属于重症哮喘，明确影响哮喘控制的共患疾病和危险因素，明确重症哮喘的表型，实现个体化治疗。

林江涛教授认为，识别特定表型的意义一是有助预测疾病自然史，二是可能最终促成靶向治疗或其他更有效的治疗，根据特定表型选择适宜的治疗，可使患者获益最大化，避免价格昂贵的生物治疗和支气管热成型术造成的医疗费用增加。基于哮喘表型的靶向治疗将成为重症哮喘的研究热点。生物靶向治疗方面，针对高Th2表型患者的生物靶向治疗药物是哮喘新药开发的热点之一。

林江涛教授肯定了吸入性糖皮质激素仍是经典的哮喘治疗方法，强调吸入性糖皮质激素的使用原则是早期用药、长期用药和联合用药。长期用药有助抑制气道炎症，控制症状，改善肺功能，降低气道高反应性，联合用药有利于中重度持续哮喘者症状改善。《新英格兰医学杂志》发表的芬兰的一项研究显示，吸入性糖皮质激素可降低哮喘的死亡与住院，研究显示，吸入性糖皮质激素的临床益处在于改善肺功能，控制哮喘症状，降低哮喘发作的频率，降低住院率，减少死亡率。

专家简介

代华平，女，教授，博士生导师。国家呼吸疾病临床研究中心、中日友好医院呼吸与危重医学科主任医师。主持科技部重点研发计划、国家自然科学基金等项目多项，组织建立了我国较为完备的ILD临床病例库与生物样本库，开展多项ILD临床表型与基因组學研究，主持制定《特发性肺纤维化诊治中国专家共识》。