尘肺合并肺结核患者血清活性维生素D临床特征分析

宋 宇 陈 忱 张晋丽 杜 娟 李至伟 钱 丹

尘肺(pneumoconiosis)与肺结核(pulmonary tuberculosis, PTB)的发生和发展均与免疫相关，且相互促进的两种常见慢性肺部疾病。我国每年新报告尘肺病例2万例以上，累积报告报告100万例以上，是患病率最高的职业病[1-2]。由于尘肺患者肺组织纤维化和因部分吞噬清除粉尘的巨噬细胞而裂解等因素的存在，为结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)的生长繁殖创造了极好条件，PTB成为尘肺病常见的并发症[3-4]，文献报道尘肺合并肺结核的发生率为7.7%～45.1%[5-8]。尘肺合并肺结核后，MTB引起免疫应答反应及肺组织病理生理改变，为进一步促进了尘肺病患者的病情发展[3-4,8-9]。由于维生素D(VitD)可通过其活性形式[1,25(OH)2D3]发挥其细胞和体液免疫调节作用，并能抑制肺成纤维细胞的增殖、阻止纤维连接蛋白和胶原的生成和抑制Ⅱ型肺泡上皮纤维化，因此，VitD被认为在尘肺和结核病等相关疾病的发生发展中有着重要作用[10-12]，已有研究显示在尘肺患者[13-15]和肺结核[16-18]患者体内血清活性维生素D[1,25(OH)2D3]水平均显著低于健康者，提示1,25(OH)2D3与尘肺及肺结核发生发展有关，但未检索到尘肺合并肺结核患者血清1,25(OH)2D3水平及其特征相关文献报道。本文将对尘肺合并肺结核患者的血清1,25(OH)2D3水平特征进行分析，旨在为VitD在预防和治疗该类患者中的应用提供一定参考依据。

对象与方法

一、资料来源

尘肺合并结核病患者来自于2018年1月到2018年12月在解放军78511 部队、四川省科学城医院门诊及住院患者，其诊断标准参照GBZ70-2015《职业性尘肺病的诊断》和WS 288-2017《肺结核诊断》标准[19-20]。排除骨折与骨质疏松、严重内分泌疾病和/或严重代谢疾病以及严重肝、肾疾病患者。最终87例尘肺合并结核病者纳入分析，其中男性75例(87.36%)，女性12例(12.64%)；年龄24～80岁，平均年龄为(58.28±10.57)岁；接尘总工龄4.7～27年，平均接尘总工龄为(13.23±5.96)年；87例患者中，一期尘肺25例(28.74%)、二期尘肺49例(56.32%)，三期尘肺13 例(13.94%)。

体检健康者来自于新桥医院体检中心，要求各项生化、影像等检测指标和表现均正常，共92例体检健康者纳入比较，其中男性和女性分别为78例(84.78%，78/92)和14例(15.22%，14/92)；平均年龄为(57.01±9.43)(最小23岁，最大79岁)，相关特征比较的结果见表1。

自行设计病例信息记录表，通过病历查询或面对面询问的方式，收集调查对象年龄、性别、文化程度、尘肺分期和结核病诊断等一般情况和临床特征等信息。

二、检测方法

血清活性维生素D[1,25(OH)2D3)]的检测，所有对象均空腹采集静脉血5 ml，1 h内完成血清分离，采用英国IDS公司1,25(OH)2D3检测试剂盒进行检测。参考内分泌协会和维生素D与成年人骨骼健康应用指南[21]进行维生素D水平的评定：分别将血清1,25(OH)2D3水平为<50 nmol/L、50～75 nmol/L 和≥75 nmol/L定义为VitD缺乏、不足和充足状态。

三、统计学方法

结 果

一、受检者一般特征结果

87尘肺合并结核病患者和92例健康体检者的平均年龄、体质指数(BMI)和婚姻状况比例未见统计学显著性差异(P>0.05)；但尘肺合并结核病组中小学及以下文化程度者的比例(87.36%)显著高于体检健康组中的30.43%(P=0.000)。

二、受检者血清1,25(OH)2D3结果

在受检人群中，1,25(OH)2D3检测值呈现非正态分布特征(P<0.01)，最小值为10.27 nmol/L，最大值为72.18 nmol/L。87例尘肺合并肺结核的1,25(OH)2D3平均值为(27.32±15.77)nmol/L，显著低于体检健康者的(39.86±18.13)nmol/L(Z=4.867，P=0.000)，见表2。

注：BMI：身体质量指数

尘肺合并肺结核患者中，VitD缺乏、不足和充足状态的比例分别为81.61%、12.64%、5.75%， 其中处于VitD缺乏的比例(81.61%)显著高于体检健康者的64.13%(P=0.009)，见表3。

表3 受检者血清VitD水平不同状态的构成比(%)

讨 论

尘肺是由于工人长期吸入各类无机性粉尘(inorganic dust)、有机性粉尘(organic dust)和合成材料粉尘(synthetic material dust)等生产性粉尘(如硅石、石棉、煤、水泥、棉、面粉、皮毛和人造纤维等)，并在其肺内潴留引起的以肺组织持续慢性炎症、进行性纤维化为主的全身性疾病[22]，随病情的加重，患者肺功能进行性下降，劳动能力逐渐丧失，严重增加患者及其家庭经济负担，并影响其生活质量[23]。由于患者肺组织进行性的弥漫性肺组织纤维化，呼吸系统防御功能下降，同时巨噬细胞因吞噬肺尘而裂解死亡，导致免疫力下降，极易诱发支气管炎、肺气肿和结核病等的发生。尘肺发病机制尚不完全明确，通常认为尘肺发生发展包括肺泡炎期和纤维化期病变两个阶段，肺泡炎期主要是由于巨噬细胞识别并吞噬吸入的粉尘，并被激活后释放大量的细胞因子和炎性因子，导致免疫反应和炎症损伤的发生，部分吞噬粉尘的巨噬细胞启动凋亡/死亡程序，裂解死亡释放出粉尘和细胞内容物，进一步扩大了炎症反应，进而激活成纤维细胞，释放胶原蛋白，从而使肺内组织胶原蛋白大量的沉积，进入纤维化期[22,24]；而引起PTB的MTB是典型的胞内感染寄生菌，进入肺部后先主要被巨噬细胞识别并吞噬，并在细胞内生长繁殖，由于尘肺患者体内的巨噬细胞因过量吞噬沉积肺内的粉尘而出现溶解死亡，巨噬细胞数量明显减少，同时尘肺患者进行性弥漫性的肺间质纤维化的环境促进了MTB生长繁殖，因此PTB是尘肺病最为常见的并发症[3-4]。我国尘肺累积报告病例100万以上，参考相关文献Meta分析结果[7]显示的尘肺合并肺结核的发生率为14.8%，估计尘肺合并肺结核患者约15万例，当前尘肺无有效治疗手段，病情呈进行性发展，合并的肺结核治疗周期漫长，且药物副作用大，重视尘肺、肺结核的病因预防，减少影响病情发展的危险因素等至关重要。

维生素D是一种脂溶性类固醇激素前体，在钙磷代谢调节中具有重要作用[25]，近年研究发现，VitD尚具有广泛的生物学效应和免疫学效应，在尘肺和肺结核发生发展，甚至治疗过程中均有重要作用。维生素D通过肝脏和肾脏，在羟化酶(CYP27A1 /CYP27B1) 的作用下转化为其生物活性形式1,25(OH)2D3，然后与不同细胞上的维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合后，发挥其钙磷代谢、细胞和体液免疫调节等作用。1,25(OH)2D3与VDR结合可通过促进抗菌肽LL-37的合成以发挥抗菌作用，并下调促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α 和INF-γ等)的合成以减轻肺部组织炎症反应和纤维化的形成等，以影响尘肺和肺结核的发生发展[10-11]。

目前相关研究中，由于所纳入研究对象的特征及1,25(OH)2D3的检查方法及其判断标准存在明显差异，各人群的检测结果具体值缺乏可比性，但总体趋势一致。健康对照人群体内1,25(OH)2D3浓度均显著高于尘肺患者，且随尘肺病情严重程度的增加，1,25(OH)2D3浓度下降幅度愈大[13-15]。肺结核流行病学及其Meta分析结果[16-18]也显示，健康人群血清1,25(OH)2D3水平显著高于肺结核患者，其OR及其95%CI为0.68(0.43～0.93)，提示VitD缺乏是尘肺和肺结核的流行病学病因之一，我们对该组对象的血清1,25(OH)2D3检测结果显示，1,25(OH)2D3水平个体差异较大，呈现非正态分布，尘肺合并肺结核患者血清1,25(OH)2D3平均值为(27.32±15.77)nmol/L，显著低于年龄、性别匹配的体检健康人群(39.86±18.13)nmol/L，同时尘肺合并肺结核患者中，VitD缺乏者比例为81.61%(71/87)显著高于健康者的64.13%(59/92)，该结果提示尘肺合并肺结核患者中VitD缺乏状况普遍存在，与相关文献报道[13-18]趋势和结论一致。但尘肺、肺结核和尘肺合并肺结核患者中血清活性VitD水平较低和VitD普遍缺乏的机制尚不明确，尘肺和肺结核本身一种与免疫相关的全身性疾病，可影响机体内分泌改变，导致钙磷代谢紊乱，引起血清中活性VitD水平下降；同时患者胃肠道对维生素D吸收功能下降，室外活动减少，抗结核药物等治疗影响肝肾功能等因素，也可能影响维生素D的吸收和转化，导致血清中活性VitD水平下降。

全球肺结核患病率非常高，如果伴有尘肺的因素，患者预后则更差[26]，无论尘肺、肺结核以及尘肺合并肺结核患者中，血清中活性VitD水平个体化差异较大，其中VitD缺乏状态普遍存在，鉴于VitD具有一定的钙磷代谢以及免疫调节等生物学效应，改善患者的VitD缺乏状态，可能有益于患者的病情控制，值得临床重视。