冠心病患者血清妊娠相关血浆蛋白A与胰岛素样生长因子I的表达及两者联合检测的临床意义研究

刘静，张铁亮，戴远辉，罗亚萍，黄定

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率呈明显上升趋势，发病机制仍不十分明确，冠状动脉（冠脉）粥样硬化被公认为是冠心病的病理基础[1]。主流观点认为，急性冠脉综合征与冠脉粥样硬化易损斑块密切相关，如何评价冠心病病变程度，采取针对性治疗，作为防止急性冠脉综合征发生的关键所在。笔者认同上述观点，认为寻找能够反映冠心病病变程度的血清学指标，在冠心病评估和诊治中具有重要的临床意义。妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）是一种可产生于冠脉粥样硬化易损斑块，与胰岛素样生长因子I（IGF-I）相关的金属鳌合蛋白酶[2,3]。基于血清PAPP-A升高作为急性冠脉综合征的独立危险因素，有学者据此提出PAPP-A可影响斑块稳定性，尚未形成专家共识[4]。目前已明确PAPP-A作为IGF结合蛋白4的靶向水解酶，特异性激活并释放IGF-I，有必要研究两者对斑块稳定性的影响[5]。关于PAPP-A和IGF用于评估冠心病病变程度的研究报道较少，两者是否与高敏C-反应蛋白（hs-CRP）和肌钙蛋白T（cTnT）相关仍未见报道。对此，本研究旨在分析冠心病患者血清PAPP-A与IIGF-I的表达及两者联合检测的临床意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料回顾性分析新疆医科大学第一附属医院自2017年1月至2018年1月治疗的171例经冠脉造影验证的冠心病患者临床资料；纳入标准：①符合美国心脏病学会心脏病协会制定的冠心病诊断标准[6,7]，均有阵发性或持续性心前区绞痛；其中稳定型心绞痛（SAP）诊断标准：劳累性心绞痛持续6个月以上；不稳定型心绞痛（UAP）诊断标准：近48 h内心绞痛至少发作1次，无心肌酶谱动态变化；急性心肌梗死（AMI）诊断标准：典型胸痛持续30 min或典型心电图且心肌酶谱动态变化；②临床资料齐全；③经医院伦理会批准通过，患者或家属签署知情同意书；排除标准：①合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、周围血管疾病或栓塞、其他心脏疾病、脑卒中、糖尿病及肝肾功能不全者；②具有冠脉搭桥术史者；③近14 d内患有感染、服用炎症抑制剂或严重创伤者。

根据临床症状、心电图异常及心肌坏死标志物检测结果进行分组：SAP组63例，男性43例、女性20例；年龄41～78岁，平均（62.79±8.43）岁；UAP组56例，男性40例、女性16例；年龄43～79岁，平均（64.57±9.05）岁；AMI组52例，男性37例、女性15例；年龄42～77岁，平均（66.47±8.54）岁；选取同期的50名冠脉造影正常者为对照组，男性25例、女性25例；年龄36～68岁，平均（44.63±5.62）岁。

1.2 检测方法所有患者均检测血清PAPP-A、IGF-I、hs-CRP和cTnT；具体如下：AMI组及UAP组患者采血时间为发病12 h内，SAP组及对照组患者均于清晨空腹状态下抽静脉血5 ml，离心，分离血清，放置-80℃环境中待测；采用南京德铁HBS-1096B酶标仪，以酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血PAPP-A、IGF-I；采用汉唐HTY-100荧光免疫分析仪，以酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血清cTnT，其中PAPP-A检测试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供，规格48T/96T，货号a10798，批号485168；IGF-I检测试剂盒由上海泽叶生物科技有限公司提供，规格96T/盒，货号H-EL-IGF-1，批号151845；cTnT检测试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，规格48T/96T，货号JK-EA00700，批号256147；应用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪，以免疫透射比浊法测定血清hs-CRP。

1.3 数据处理采用软件SPSS 18.0处理数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较使用t检验，三组间比较使用单因素方差分析，两两比较使用SNK检验；不符合正态分布的计量资料以中位数及四分位数M[（Q）]表达，使用Mann-Whitney U检验； 符合正态分布的计量资料采用Pearson相关性；计数资料以率表示，组间比较使用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料各组患者年龄、性别、吸烟、高血压、体质指数、空腹血糖、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 血清PAPP-A、IGF-I水平AMI组、UAP组血清PAPP-A、IGF-I水平均高于SAP组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；SAP组与对照组的血清PAPP-A比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；SAP组血清IGF-I水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 血清hs-CRP、cTnT水平AMI组、UAP组血清hs-CRP水平均高于SAP组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；AMI组血清cTnT水平高于UAP组、SAP组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；UAP组、SAP组和对照组间血清cTnT水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

2.4 相关性分析冠心病患者PAPP-A、IGF-I、CRP和cTnT的相关性分析显示：PAPP-A与 IGF-I呈正相关（r=0.364，P=0.036），PAPP-A与hs-CRP呈正相关（r=0.584，P=0.006），IGF-I与hs-CRP呈正相关（r=0.415，P=0.025），PAPP-A、IGF-I、hs-CRP与cTnT无相关性（P＞0.05）。

表1 各组一般资料比较（x±s）

表2 各组血清PAPP-A、IGF-I水平比较（x±s）

表3 各组血清hs-CRP、cTnT水平比较（x±s）

3 讨论

冠心病病变程度与冠脉粥样硬化斑块稳定性密切相关，从斑块稳定性的角度，寻找能够评价病变程度的血清学指标，具有重要的临床意义。PAPP-A是一种金属鳌合蛋白酶，可由冠脉粥样硬化斑块内多种细胞合成和分泌，受炎性因子调控，促进易损斑块形成，降低斑块稳定性[8]。朱汉华[9]等研究发现，急性冠脉综合征患者冠状静脉窦PAPP-A表达水平显著上调，可以独立预测斑块破裂风险。Jespersen等[10]比较易损斑块与稳定斑块PAPP-A表达水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。Afrasyab等[11]研究显示，急性冠脉综合征患者外周血PAPP-A水平显著高于SAP患者和对照组，作为导致斑块不稳定的主要原因之一。上述研究均提示冠心病患者血清PAPP-A水平升高，提示可能存在预损斑块，斑块稳定性降低，病变程度增大。

在本研究中，AMI组血清PAPP-A、hs-CRP水平均显著高于SAP组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；且PAPP-A与hs-CRP呈正相关（P＜0.05）；考虑炎症作为触发斑块破裂的主要因素之一，笔者推测炎症因子可调控PAPP-A水平，降低斑块稳定性。杨慎先[12]和Gutiérrez-Leonard等[13]研究表明，PAPP-A在冠心病患者易损斑块炎症反应区域大量表达；与上述推测观点相符。关于PAPP-A降低斑块稳定性的作用机制仍不十分明确，综合新近多项关于PAPP-A对斑块稳定性影响的临床研究[14-16]，结合本研究结果，笔者认为PAPP-A可促进血管新内膜形成，增强斑块基质降解，软化斑块纤维帽，从多途径降低斑块稳定性。本研究比较AMI组、UAP组、SAP组与对照组的血清PAPP-A水平，上述各组患者的冠心病危险因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；有效排除冠心病危险因素对血清PAPP-A水平的影响，在一定程度上说明血清PAPP-A水平与冠脉粥样硬化有关。从本研究结果可知，UAP组血清PAPP-A水平均显著高于SAP组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；冠心病患者PAPP-A与cTnT无相关性（P＞0.05）；说明PAPP-A升高不是由斑块破裂所致，PAPP-A并非心肌缺血性坏死产物，提示PAPP-A可能为炎症刺激产物，在斑块稳定性降低前升高，能否可评估心肌细胞缺血坏死程度，有待后续研究明确。

目前研究认为，PAPP-A需要依赖IGF-I，才能发挥降低斑块稳定性的生物学效应，促进易损斑块形成。PAPP-A裂解IGF结合蛋白- 4，增加游离IGF-I含量，增强其活性，亦可软化斑块纤维帽、增加斑块脆性[17]。从本研究可知，冠心病患者PAPP-A与IGF-I呈正相关（P＜0.05）；说明两者关系密切，相互依赖，协同降低斑块稳定性。IGF-I是一种可诱导细胞增殖的蛋白多肽，在冠脉内多种细胞表面上均广泛存在高亲和力的IGF-I受体，参与冠脉粥样硬化全过程[18]。盛梦婷等[19]研究表明，IGF-I诱导巨噬细胞活性，摄取低密度脂蛋白，增强炎性因子和趁化因子表达，降低斑块稳定性，增大斑块破裂风险。亦有研究指出，IGF-I介导血管平滑肌细胞增殖、脂质聚集、冠脉壁炎症反应和血管内膜形成等，从多种途径影响斑块稳定性[20,21]。笔者认同上述观点，从本研究结果可知，AMI组、UAP组血清IGF-I水平均显著高于SAP组和对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与Kundi等[22]研究报道一致，出现上述结果的原因，可能如下：①冠脉壁存在炎症，导致大量PAPP-A释放并增强IGF结合蛋白-4裂解，直接提高血清IGF-I水平；②在AMI发病时，心肌急性缺血触发的代偿机制可调动多种细胞分泌IGF-I，导致血清IGF-I水平升高。值得注意，本研究SAP组血清IGF-I水平为（26.05±7.49）μg/L，显著低于对照组的（31.62±7.92）μg/L；出现上述结果的原因仍存在争议，笔者认为IGF-I作为推动SAP病情发展的重要因素之一，IGF-I主要聚集在稳定斑块中，导致外周血IGF-I含量较少。因此，冠心病患者血清IGF-I水平降低，提示冠脉粥样硬化处于早期，斑块稳定性较好。

综上所述，冠心病患者病变程度与血清PAPP-A和IGF-I表达水平呈正相关，可能与PAPP-A和IGF-I协同降低冠脉粥样硬化斑块稳定性有关，值得进一步研究应用；但本研究存在一定局限性，如采取回顾性研究，样本量较少，缺乏随访数据，其它部位的血管粥样硬化病变可影响血清PAPP-A和IGF-I水平；有待日后优化研究设计，采取前瞻性对照研究，扩大样本量，尽可能地排除影响因素，多时间点检测相关指标，深入分析PAPP-A和IGF-I影响斑块稳定性的机制，为评估冠心病病变程度提供依据。