尼可地尔联合参芍胶囊治疗不稳定型心绞痛的临床研究

王禹，金丽，杨丹凤，张帆，赵旭

不稳定型心绞痛（UAP）是介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的状态，疾病进展快，如不及时进行药物或介入治疗，极易进展为心肌梗死，是冠状动脉粥样硬化性心脏病冠心病亚型中的一种危重急症。UAP的主要病理基础是不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂诱发血小板聚集形成血栓，引发冠状动脉（冠脉）狭窄、痉挛、闭塞，最终导致心肌显著缺血、缺氧[1,2]。不稳定型心绞痛在老年人中发病率高，患者常伴有血液粘稠度、血流缓慢、体内代谢异常等多种合并症[2]。目前，不稳定型心绞痛的常规治疗手段局限在休息、吸氧、他汀类药物、硝酸酯类药物、钙拮抗药、β受体阻断剂等，虽然能一定程度改善心肌血供，但尚未达到理想治疗效果[3]。尼可地尔是一种ATP依赖钾通道开放剂，作为一种新型的血管扩张剂，其具有类硝酸酯作用，可改善纤溶功能，近年来已被逐渐用于急性冠状动脉综合征、心功能不全、慢性闭塞性动脉硬化症等疾病的治疗中[4,5]。参芍胶囊是由人参茎叶皂苷、白芍组成的复方制剂，其功效为活血化瘀，益气止痛，其对UAP的疗效与安全性已得到临床和研究证实[6]。但尼可地尔联合参芍胶囊用于UAP少见报道。因此，本研究采用二者联合治疗UAP，观察临床疗效并探讨相关机制。现将研究结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月至2017年8月于铁岭市中医医院收治的118例UAP患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组（n=59）和观察组（n=59）。两组患者在性别组成、平均年龄、病程、NYHA分级、合并症等基本资料方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情且同意，并签署知情同意书，研究方案经医院医学伦理委员会批准实施。纳入标准参考2012年中华医学会心血管病学分会《非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南》及纽约心脏病协会（NYHA）分级标准，具体如下：①就诊或入院前48 h内有典型的心绞痛特点；②伴或不伴有ST 段下移≥0.05 mV，或T波倒置≥0.2 mV的缺血性心电图改变；③NYHA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：①稳定型心绞痛、急性心肌梗死者、严重心功能不全、严重心律失常、心脏瓣膜病或既往行经皮冠状动脉介入（PCI）或冠脉搭桥治疗者；②合并呼吸功能不全、慢性肝肾功能不全者、甲状腺功能异常、Ⅰ型糖尿病、再生障碍性贫血等的严重原发性疾病者；③近期手术外伤史、出血性卒中、脑梗死者；④合并自身免疫病、感染性疾病、恶性肿瘤或有精神障碍者；⑤有尼可地尔或参芍胶囊服用禁忌症或用药过敏者。

1.2 治疗方法两组患者均采用卧床休息、给予低脂饮食、低流量吸氧、严格心电监护并给予硝酸甘油、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、阿司匹林肠溶片、低分子肝素、他汀类药物等常规治疗。有合并症者给予相应治疗药物。对照组在常规治疗基础上加用尼可地尔片（上海衡山药业有限公司，规格：5 mg，批准文号：国药准字H31022361），5 mg/次，3次/d；观察组在对照组的基础上给予参芍胶囊（保定天浩制药有限公司，规格：0.25 g，批准文号：国药准字Z10960062），1.0 g/次，3 次/d。两组均治疗14 d。

1.3 观察指标与疗效评价①心电图及24 h动态心电图检查，根据心电图计算心肌缺血发作次数，缺血持续时间及缺血总负荷（缺血总负荷=24 h缺血发作次数×缺血持续时间）；②血液流变学指标：血浆黏度、全血黏度、红细胞比容、纤维蛋白原；③血管内皮功能：抽取空腹静脉血，测定血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、6-酮前列素F1a（6-keto-PGF1a）、血栓素B2（TXB2）、内皮素-1（ET-1）含量。④氧化应激指标：抽取空腹静脉血，测定血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）水平。⑤记录用药期间的不良反应。

1.4 疗效标准显效：心绞痛症状消失或发作次数降低＞80%、硝酸甘油服用减低量＞80%；有效：心绞痛严重分级降低1级、发作次数降低50%～80%、硝酸甘油服用减低量50%～80%；无效：治疗后症状无改善或恶化、硝酸甘油服用量改变较小或增加。总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法采用SPSS 15.0软件对数据进行统计分析。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况比较两组患者在性别组成、平均年龄、病程、NYHA分级、合并症等基本资料方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 两组临床疗效比较治疗过程中，两组患者均无明显不良反应出现。观察组患者总有效率为91.53%，显著高于对照组的72.88%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 两组心肌缺血发作次数，缺血持续时间及缺血总负荷比较 治疗前，对两组患者心电图及24 h动态心电图心肌缺血发作次数，缺血持续时间及缺血总负荷进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者心肌缺血发作次数，缺血持续时间及缺血总负荷较治疗前均降低（P＜0.05）。与对照组相比，观察组各指标降低更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05），（表3）。

2.4 两组血液流变学指标变化治疗前，两组患者各血液流变学指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞比容、纤维蛋白原较治疗前均降低（P＜0.05）。与对照组相比，观察组各指标降低更为明显，差异有统计学意义（P＜0.05），（表4）。

2.5 两组血管内皮细胞功能相关指标变化治疗前，两组患者血管内皮功能相关指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清NO、NOS、6-酮前列腺素水平均较治疗前升高，TXB2、ET-1水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，观察组各指标变化更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），（表5）。

2.6 两组氧化应激相关指标变化治疗前，两组患者血清氧化应激指标相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清SOD、GSH水平均较治疗前升高，血清MPO、MDA水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，观察组各指标变化更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.05），（表6）。

3 讨论

随着人口老龄化，冠心病发病率近年来逐年增加，UAP是冠心病的一种危急亚型，以心肌急剧缺血、缺氧引发发作性心绞痛为主要表现，其病理基础是在原有粥样硬化病变的基础上，发生冠脉斑块破裂、内膜下出血与炎症，破损处血小板与纤维蛋白凝集或凝血瀑布激活形成血栓、冠脉痉挛等造成血管非完全性阻塞[7]。1973年首次提出的“血管内皮细胞损伤反应”假说认为[8,9]，高血脂、高血压病、糖尿病、抽烟等危险因素通过氧化应激反应导致动脉粥样硬化发生时，即可损伤血管内皮细胞功能。因此，现代治疗UAP除了常规治疗外，稳定斑块、减轻炎症反应、改善内皮功能、对抗氧化应激损伤成为UAP的重要治疗手段[10]。

尼可地尔作为ATP依赖钾通道开放剂，其不依赖内皮细胞生成NO，故无耐药性，为新型血管扩张药物。尼可地尔通过钾离子外流，使静息膜电位超极化而抑制钙离子内流，并激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸细胞水平增高和胞内钙离子外流，引起血管平滑肌松弛[11,12]。此外，尼可地尔通过拮抗ADP诱导的血小板聚集，减少冠脉血栓形成，改善缺血心肌微循环[13-15]。中医认为气滞血瘀是冠心病心绞痛主要的中医学基础，而活血化瘀治疗冠心病心绞痛是中医的基本法则[16]。参芍胶囊是由人参茎叶皂甙、白芍组成的纯中药制剂。现代研究发现，人参皂苷能降低血红蛋白对氧的亲和力，增加组织供氧；加强心肌细胞的能量代谢产生心脏活动的能量；升高前列环素/血栓素比值，抑制血小板聚集；消除自由基，抗氧化、保护心肌等多重作用[17]。白芍含有单萜及其苷类化合物、三萜类化合物、黄酮类化合物、鞣质类和多糖等成分，具有镇静、降低代谢及心肌耗氧量、抗氧化应激等作用[18]。本研究在观察上述两种药物联合治疗UAP的临床疗效的基础上，同时对患者血液流变学指标、血管内皮功能指标、机体氧化应激指标进行了观察，以期进一步探讨其可能的作用机制。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组患者临床疗效比较（n，%）

表3 两组患者心肌缺血发作次数，缺血持续时间及缺血总负荷比较

表4 两组患者血液流变学指标比较

本研究发现，与对照组相比，加用参芍胶囊的观察组能够提高UAP的临床疗效（总91.53%vs.72.88%）。患者的心绞痛发作次数、持续时间和缺血总负荷降低，表明联合用药具有良好治疗作用。同时，观察组NO、NOS、6-keto-PGF1a含量及SOD、GSH表达进一步提高，ET、TXB2、MPO、MDA进一步降低，提示，两药联用通过调节凝血/纤溶系统，可以更好地抗血小板聚集、降低血液粘稠度，改善血液流变学指标；并可提高血管内皮功能，减轻炎症反应、稳定斑块，从而更好地扩张冠状动脉、增加冠脉流量、降低心肌耗氧量、改善心肌缺血及心肌微循环。本研究采用尼可地尔合用参芍胶囊治疗不稳定型心绞痛上取得良好疗效。这可能与中药人参茎叶皂苷和白芍在改善血管内皮细胞功能、抗氧化应激反应中对抗垂体后叶素及异丙肾上腺素的积极作用有关系[19]。

表5 两组患者血管内皮功能相关指标比较

表6 两组患者血清氧化应激指标比较

需指出的是，本研究为小样本的单中心研究，也未能对患者进行随访，未来仍有待多中心、大样本、更长随访时间的研究来进一步验证。