腹腔热灌注化疗对复发性卵巢癌预后影响的Meta分析▲

陶利华 李云云 李 飞 肖正华 张晓静 林 英 罗堂淑

(重庆医科大学附属永川医院妇产科，重庆市 402160，电子邮箱：taolihua92@163.com)

卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率高，5年生存率仅20%左右[1]，60%～70%的患者在系统治疗后的5年内复发[2]。目前对于复发性卵巢癌(recurrent ovarian cancer，ROC)的治疗尚无统一的标准，治疗的主要原则是在缓解症状、改善生活质量的前提下尽可能延长患者的生存时间。ROC病灶可为单发病灶和多发病灶，对于单发病灶的ROC患者可选择再次手术治疗；但对于多发病灶的患者，二次手术存在手术难度大、效果欠佳、并发症多等问题，而再次化疗则可出现副反应大、疗效差、耐药等情况。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是目前用于卵巢癌尤其是ROC的新型治疗方案，其将化疗、热疗、腹腔灌注相结合，能够增加机体对化疗药物的敏感性，并促进药物的吸收和代谢，可提高腹腔内的药物浓度和生物利用度[3-4]。HIPEC已成熟应用于卵巢癌患者的治疗且疗效确切[5-6]。本研究运用系统评价的方法评估HIPEC治疗ROC患者的效果，旨在为ROC的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、维普和万方等数据库，检索时间为建库至2018年11月。采用主题词和自由词联合检索，主要检索词有recurrent ovarian neoplasms、recurrent ovarian cancer、relapse ovarian neoplasms、relapse ovarian cancer、HIPEC、hyperthermic intraperitoneal chemotherapy、复发性卵巢癌、腹腔热灌注化疗等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：(1)关于HIPEC治疗ROC的公开发表文献，不限制语言。(2)研究对象：为治疗后经病理确诊为卵巢癌的多发患者，且无严重心、肺、肝、肾等全身性或系统性疾病影响治疗效果。(3)干预组ROC患者接受HIPEC和(或)全身静脉化疗、肿瘤细胞减灭术治疗，对照组患者接受全身静脉化疗和(或)肿瘤细胞减灭术。(4)结局指标包含ROC患者治疗后的总生存期(overall survival,OS)。(5)提供生存期的风险比(hazard ratio,HR)以及95%可信区间(confidence interval，CI)，或提供转换为HR及95%CI的详细数据。

1.2.2 排除标准：(1)研究对象合并其他恶性肿瘤或为铂敏感性患者；(2)CT、彩超、MRI等辅助检查提示有远处转移；(3)无对照组的单臂研究；(4)文献观察重点不是HIPEC；(5)正在进行或重复发表的研究；(6)数据不完整、记录不完整的研究；(7)以会议摘要形式发表的研究。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立筛选文献。首先排除重复文献，再通过阅读文献标题及摘要排除不符合纳入标准的文献，最后阅读全文确定是否纳入。交叉核对筛选结果，若有分歧则讨论解决。资料提取内容包括：(1)研究题目、第一作者姓名、出版年限、地区；(2)纳入患者的病例数、基本情况及干预措施；(3)结局指标。

1.4 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa量表评价纳入文献的质量。从研究对象的选择、可比性和结局3个方面进行评价，总共9分，0～4分为低质量文献，5～9分为高质量文献。由第3名研究者审核，如有分歧，共同协商解决，排除低质量文献。

1.5 统计学分析 采用Stata 12.0软件进行Meta分析。采用HR及95%CI为OS的效应量指标。如原始文献报告中有HR及95%CI，则直接提取；如文章中未报告HR及95%CI，则依据相关文献[7-8]中的方法进行替换。采用I2检验对纳入文献进行异质性检验，若I2<50%和(或)P>0.10，提示各研究间异质性较小，则采用固定效应模型进行分析；若I2≥50%和(或)P<0.10，则提示各研究间异质性较大，则采用随机效应模型进行分析。若HR>1，表示HIPEC是缩短ROC患者OS的危险因素；若HR<1则表示HIPEC是改善ROC患者OS的保护因素；若HR=1，则HIPEC与ROC患者的OS无关。绘制漏斗图描述发表偏倚，采用Egger检验定量评估发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检文献629篇，查重后剩余367篇；阅读题目和摘要后剩余63篇；阅读全文排除57篇，最终纳入6篇文献[9-14]，共405例患者。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 各文献发表年份、地区间无联系。其中2篇文献[12，14]质量评分为7分，其余4篇[9-11，13]均为8分。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 HIPEC对ROC患者OS的影响 各研究间异质性较小(I2=0，P=0.545),故采用固定效应模型进行分析。结果显示HIPEC是改善ROC患者OS的保护因素(P<0.001，HR=0.48，95%CI:0.32，0.71)。见图1。

图1 HIPEC对ROC患者OS影响的Meta分析

2.4 发表偏倚评价 漏斗图各点分布均匀，基本对称，Begg检验显示P=0.452，见图3。Egger检验显示B=-1.047，SE=1.402，t=-0.750，P=0.497，95%CI(-4.942，2.848)。

图3 OS-HR的漏斗图

3 讨 论

目前临床上主要采用化疗联合手术的综合方案治疗ROC患者，但其手术难度大，治疗效果欠佳，预后差。尽管大部分ROC患者对铂类药物敏感，但铂类药物的有效性可随使用次数的增加而逐渐降低[15]。随着科学技术及手术技巧的进步，靶向治疗[16]、姑息性放疗[17]及再次肿瘤细胞减灭术[18]均被用于ROC患者的综合治疗，但患者整体预后仍不理想。广泛的腹膜种植是卵巢癌最常见的复发形式[19]。HIPEC是将化疗药物与腹腔灌注液混合加热，持续恒温灌入患者腹腔内，并维持一定的时间，从而杀死腹腔内残留肿瘤细胞。因此，HIPEC被广泛应用于卵巢癌、胃肠道肿瘤患者的化疗。

目前，多项研究表明HIPEC可以改善ROC患者整体预后。其中Spiliotis等[9]的Ⅲ期临床试验结果表明，HIPEC组的平均生存期为26.7个月，而非HIPEC组仅为13.4个月；而其他相关研究[10-11]也均表明HIPEC可以改善ROC患者的生存预后的结果。本研究结果显示，HIPEC可以改善ROC患者的OS(P<0.001)，与上述研究结果相似。HIPEC改善ROC患者预后的主要机制为：(1)热疗可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性与通透性[20]；(2)药物可直接作用于肿瘤细胞，仅需少量药物即可达到有效浓度，减少了药物的使用量，进入全身血液循环的药物量少，进行减少了药物的不良反应；(3)腹腔大部分药物通过门静脉系统吸收，可有利于杀灭肝脏内微小转移灶。

虽然多数研究显示HIPEC可以改善ROC患者的生存预后[9-10,14]，但其在临床上的应用仍有一定限制：(1)HIPEC需要高精度控温的设备，且对操作技术及人员方面有较高的要求；(2)HIPEC的药物和剂量没有统一的标准，目前主要有铂类、抗生素类、氟尿嘧啶、抗癌生物碱类等；(3)不良反应使患者难以坚持治疗。

综上所述，采用HIPEC可以改善ROC患者的预后。但本研究也存在一定的局限性：(1)纳入的研究多数为回顾性研究，存在一定的选择偏倚，影响研究的证据强度；(2)纳入研究的化疗方案及随访时间不完全相同，临床分期也有差异，存在一定的临床异质性；(3)部分文献没有提供HR和95%CI，需要根据生存曲线推算，数据的提取会产生一定的异质性。故本研究的结论还需大量随机对照的前瞻性研究进一步证实。