茅益民：药物性肝损伤

本刊记者：陈词

记者：我们都知道药品在实际使用之前都是要经过药监局严密监测的，为什么在这之前没确认其安全性呢？

茅益民教授：药物引起肝损伤的确涉及到药物的安全性问题。其实，新药在上市前都会经过严格的临床试验，以确认新药的疗效和安全性，如果在临床试验阶段即发现有严重的肝毒性风险，那么这种新药通常是不会被药监部门批准上市的。然而，由于参与临床试验的患者通常只有数百例到上千例，暴露于新药的患者有限，因此，对于发生频率较低的严重不良反应（例如1万个病例应用新药后才可能会出现1例严重的肝毒性），往往在临床试验期间很难观察到，以至于认为该药没有严重肝毒性风险而被批准上市。但是，在上市后，经过数十万甚至数百万患者的临床大量使用后，我们会发现有些药物还是能被检测出其可引起肝损伤。当然，这些肝损伤的严重程度也有很大差异，有的仅为转氨酶升高，有的可能会导致急性肝功能衰竭，需接受肝移植治疗，甚至导致患者死亡。一旦在上市后监测到这些安全性问题，国家药监局部门通常会评估药物导致肝损伤的风险和治疗的获益，并采取不同的监管措施，例如，在说明书中加黑框警示，以提醒处方的医生和服药的患者该药可能会引起肝损伤。如某种药物引起的肝损伤很严重，并可导致患者死亡，其风险显著大于获益，那么，即便是已上市的药品也可能要将其下架撤出市场。

记者：药物性肝损伤分为哪几种类型呢？

茅益民教授：从发病机制上主要分为两类：

（1）药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：它的特点是用药剂量越大，肝损伤风险越大。例如日常感冒药中的对乙酰氨基酚片，在国外因大剂量使用而造成肝衰竭的例子很常见。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在实验动物身上可以复制。

（2）机体对药物的特异质反应：仅少部分人会出现肝损伤，且这部分人的肝损伤程度往往更加严重。此类肝损伤通常与用药剂量无关，而是与用药的个体有关，可能是因为该类人群对于药物的代谢与一般人群不同，亦或是对药物成分具有过敏反应。这类药物性肝损伤在临床上是不可预测的，在实验动物模型上也通常无法复制。

记者：针对上述情况，我们要如何来预防药物性肝损伤呢？

茅益民教授：需要注意以下几点。

（1）首先，应从源头上审视我们应用的药物。不提倡应用一些可用可不用的药物。治疗原发疾病时，尽可能避免使用已报道可引起肝损伤的药物，如选用的药物都有引起肝损伤风险，应根据说明书建议的小剂量开始，并密切监测；（2）避免超剂量服药，避免不合理的或无循证医学证据支持的获益显著大于风险的多药联合应用，强调合理用药；（3）特殊人群的用药应更为谨慎、规范，如老人、儿童、肝肾功能不全等患者；（4）严格按照药品说明书服用，并重点关注说明书中的不良反应、禁忌证、注意事项等信息；（5）避免相应风险因素如：酒后服药。

记者：如果出现药物性肝损伤，要怎么合理调整呢？

茅益民教授：一旦出现药物性肝损伤，临床医生必须进行获益和风险的评估。即药物在治疗患者原发病时的获益有多少，目前出现的肝损伤是否足够严重，是否必需马上停药或减少药物剂量。对于一些原发疾病治疗获益明显，而无症状的轻微肝酶升高患者，多数患者最终能适应，继续用药肝酶可自行下降，对这类患者，可在密切监测下继续用药。如果出现严重肝损伤时，则需考虑停药。停药的标准可以参考美国FDA停药标准(临床试验)：（1）ALT/AST超过8倍正常上限；（2）ALT/AST超过5倍正常上限，并持续2周；（3）符合Hy’s Law的患者（有10%的风险可能进展为急性肝衰竭），即肝细胞损伤型患者的ALT超过3倍正常上限，同时胆红素超过2倍正常上限；（4）ALT超过3倍正常上限，但伴随非常严重的症状。临床上，患者服药后一旦出现明显黄疸、凝血酶原时间延长、腹水、肝性脑病等肝功能失代偿表现时，必须马上停药。

记者：对于出现严重药物性肝损伤的患者，是先治疗肝脏损伤还是原发疾病？

茅益民教授：医生根据患者肝损伤和原发疾病严重情况，权衡利弊后决定，可采取停药、减量或替代治疗、保肝治疗等措施。但是，当出现急性肝衰竭严重至威胁患者生命时，无论原发病情况如何，必须立即停药。

记者：如果药物引起肝损伤经治疗恢复后，还能继续使用该药治疗原发疾病么？

茅益民教授：原则上来说，对于特异质的人群，如用了某药后出现肝损伤，应避免再次使用，再激发后的第二次肝损伤可能比第一次更加严重。因此，对这类患者尽可能采用其他的治疗方案来治疗原发疾病。但是，在抗肿瘤和抗结核治疗中，如第一次用药导致的肝损伤是轻度可控的肝损伤，对多数患者而言，再次应用可出现适应。

记者：用药过程中出现轻微的肝损伤，若要长期使用应该怎么保护？

茅益民教授：其实，机体和我们的肝脏有很强的适应能力。用药后出现轻微的肝酶升高，继续用药，肝酶可自行恢复正常，这称之为适应，在临床上很常见。这说明肝脏在受到药物因素导致的损伤后自动启动了适应性的保护机制，而当保护性因素大于损肝因素时，肝脏的损伤可自行修复。在这种情况下，通常是不需要额外进行保护的。

但有时，我们在临床上也碰到一些患者，用药后（尤其是长期用药）出现反复的肝酶轻度升高，而且持续时间很长，有的可能持续数年，这时，需考虑到这种药物导致的肝脏损伤可能已经是慢性的。对这类患者，往往需要肝穿以明确诊断并了解肝脏组织学的进展程度。及时停药是治疗原则，但对某些患者，即使停药，肝损伤仍可能持续存在，这给临床带来很大的困难。