关于化疗性肝损伤你不知道的那些事

文·周克湘（重庆医科大学附属第三医院 消化科）

药物性肝损伤（DILI）是由治疗剂量的药物本身及其代谢产物直接损伤肝细胞或由药物诱发过敏反应所引起的肝脏损伤，其中90%以上为急性DILI，多发生在药物应用后5～90天。据世界卫生组织（WHO）统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位。在我国,DILI占住院肝病患者的1%～5%，占急性肝炎患者的10%，暴发性肝炎患者的12.2%。随着全球肿瘤发病率的不断上升，肿瘤相关性药物的临床应用日益广泛，其直接和间接引起肝损伤的危害引起了国内外肿瘤学界的高度关注。肿瘤治疗相关性药物包括细胞毒药物、激素类药物、分子靶向药物、生物反应调节剂以及中草药等，一项回顾分析1994～2011年我国DILI发病的文献综述表明，最常引起DILI的药物以抗结核药、中草药、抗生素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、抗精神病药为主，其中抗肿瘤药物居第五位，所占比例为4.7%。发现因 DILI 引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第 2 ，占11.9%，成为肿瘤治疗过程中不可忽视的问题。

一、化疗性相关肝损伤高危人群

与健康人群相比，合并基础疾病的患者使用抗肿瘤药物更易发生DILI，且发生暴发性肝炎的风险较高，但肿瘤患者不接受抗肿瘤治疗显然不切实际，共识建议此类患者使用抗肿瘤药物应适当减量，化疗时尽量避免两种以上CYP450抑制剂合并使用。以下六类人群应用抗肿瘤药物时应高度警惕DILI的发生：

1、老人、幼儿和女性，既往有药物不良反应和肝功能损害者。

2、存在肝脏基础疾病者：病毒性肝炎、化学性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、血吸虫性肝病、肝硬化、肝纤维化、原发性或继发性肝肿瘤等。

3、合并其他疾病：尚未控制的活动性感染如结核病和艾滋病等、肾脏病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良以及妊娠期妇女等。

4、合用其他肝毒性药物：抗结核药物、抗生素、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降血糖药、降血脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等。

5、合并其他治疗：肝脏放射治疗、肝动脉栓塞介入治疗。

6、合用免疫抑制剂：

（1）糖皮质激素类：强的松、地塞米松等。

（2）微生物代谢产物：环孢菌素和雷帕霉素等。

（3）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体等。

二、关于化疗性肝损伤的持续时间

化疗性肝损伤到底会持续多长时间呢？多个研究表明：化疗性肝损伤会持续时间很长，肝窦损伤、结节再生性增生在停止化疗后约9个月才会消退，而脂肪变性和脂肪性肝炎则会持续存在。

三、化疗性肝损伤的治疗

目前临床上对于药物性肝损伤的药物包括：解毒剂（还原型谷胱甘肽）、抗炎保肝药物（甘草酸制剂）、膜保护剂（多烯磷脂酰胆碱）、退黄药物（丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、中药退黄剂）、降酶药物（联苯双酯及其衍生物、含五味子、垂盆草中药制剂）等。在治疗方式和治疗时机上存在一定的争议，有临床研究表明治疗急性药物性肝损伤的临床试验：比较异甘草酸镁与硫普罗宁在治疗抗肿瘤化疗药物导致的 DILI的疗效，结果显示：异甘草酸镁在综合疗效和生化指标复常率方面均优于硫普罗宁，停化疗药 2 周内综合有效率达 90% 以上，ALT、AST的复常率达 70% 以上。

四、化疗性肝损伤能预防吗？如何预防？

仔细询问基础肝病和药物过敏史，选择性避免肝病毒性化疗药物，尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂，减少同时使用的药物的种类。在抗肿瘤过程中，肝功能不全者慎用或减量使用抗肿瘤药物，尤其有肝脏基础疾病患者，化疗前后密切随访，化疗期间定期复查肝功能，包括AKP、γ-GGT等酶测定，需与转移性肝癌或肝浸润以及病毒性肝炎等鉴别，一旦发现肝功能异常或黄疸，立即停用有关药物。短期内出现转氨酶升高多属于一过性，停药后迅速恢复。如能给予护肝药物，大多仍可继续接受治疗。