KCTD10基因表达及其临床意义的研究进展

邓先武 朱晓兰 邬文敏 胡柯 黄民江

【摘要】 人类KCTD10基因最早是从大鼠中被克隆出来且被鉴定为PDIP1家族中的一员，包括KCTD10在内的PDIP1家族可能在诸如发育、凋亡和人类疾病中起到重要的作用。KCTD10一方面在胃肠道间质瘤、肝癌、神经胶质瘤、上皮型脑膜瘤、肺癌和乳腺癌中表达异常，另一方面与心血管系统发育及心血管疾病有关联，但其具体机制尚不明确。本文综合目前的研究进展，旨在阐述KCTD10与肿瘤的关系、其调控肿瘤发生发展的分子机制及其心血管疾病中表达的意义，以期为为恶性肿瘤的分子诊断、靶向治疗及心血管疾病的发生发展机制研究提供新的方向和手段。

【关键词】 KCTD10; 基因表达; 研究进展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.27.080 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2019）27-0-03

Review of KCTD10 Gene Expression and Its Clinical Significance/DENG Xianwu，ZHU Xiaolan，WU Wenmin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（27）：-188

【Abstract】 Human KCTD10 gene is first cloned from rats and identified as a member of the PDIP1 family.PDIP1 family including KCTD10 may play an important role in development，apoptosis and human diseases.KCTD10 is abnormal in gastrointestinal stromal tumors，hepatocellular carcinoma，glioma，epithelial meningioma，lung cancer and breast cancer and is related to cardiovascular system development and cardiovascular disease，but its specific mechanism is still unclear.In this paper，the relationship between KCTD10 and cancer，its molecular mechanism of regulating tumorigenesis and the significance of its expression in cardiovascular diseases are reviewed to provide new directions and means for molecular diagnosis，targeted therapy of malignant tumors and research on the mechanism of occurrence and development of cardiovascular diseases.

【Key words】 KCTD10; Gene expression; Research progress

First-authors address：Medical College，Hunan University of Medicine，Huaihua 418000，China

KCTD10是钾离子通道四聚体蛋白，属于PDIP1基因家族，能被肿瘤坏死因子（TNF-α）和白介素6（IL-6）所诱导，可能参与了DNA复制、修复及细胞周期调控过程等生理活动[1]，但目前国内外有关KCTD10功能研究及其与疾病相关的研究并不多。因此本文对KCTD10基因表达及其临床意义进行综述，以期为相关疾病发生、发展及治疗研究提供一定的研究思路。

1 KCTD10基因概述

KCTD10是在2005年被首先克隆出来的钾离子通道四聚体蛋白，人类基因定位于染色体的12q24.11区域，全长28.8 kb，有7个外显子，属于PDIP1基因家族，其cDNA全长3 957 bp，开放阅读框为942 bp，一共编码了313个氨基酸，编码的蛋白质大小约为34.4 kD[2-3]。KCTD10基因的氨基酸序列与其他家族成员相似，其与PDIP1的一致性为65.1%，与TNFAIP1的一致性为66.7%。KCTD10的N端包含一个BTB/POZ域和钾通道结构域（相对BTB/POZ域）。BTB结构域在PDIP1家族蛋白中高度保守，可能介导KCTD10与其他蛋白的相互作用及细胞骨架调控染色质重塑等过程。C端则有增殖细胞核抗原（PCNA）在其糖基结合部位，PCNA通过其与KCTD10发生相互作用，其还能与DNA聚合酶δ的小亚基P50相互作用，且在PCNA的作用下进一步激活DNA聚合酶δ的活性，从而发挥其在DNA复制、修复、周期调控等方面的作用[4-5]。KCTD10受肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）共同诱导。启动子研究发现，KCTD10启动子能被Sp1和AP-2特异地结合，其中Sp1能激活KCTD10启动子活性，而AP-2则会抑制KCTD10基因的表达，其中AP-2结合位点的突变使KCTD10启动子活性增加88.1%，AP-2a沉默使内源性KCTD10的表达增加2.3倍，而AP-2a过度表达会减少内源性KCTD10的表达，AP-2a对KCTD10转录的抑制作用是通过抑制Sp1活性实现的[6]。KCTD10基因序列保守，在许多物种中都保持高的同源性，如黑猩猩、猕猴大鼠、小鼠、斑马鱼等，其中小鼠和人类KCTD10具有相同的組织结构和相似长度的外显子[2]。

2 KCTD10基因表达及其临床意义

2.1 KCTD10与胃肠道间质瘤、肝癌

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是起源于胃肠道的间叶源性肿瘤，是一种具有恶性倾向的侵蚀性肿瘤，主要依靠病理组织学及免疫组织化学来进行诊断。对于胃肠道间质瘤（GIST）患者的危险分层治疗、预后需要生物标志物的辅助。Kubota等[7]发现GIST特异性转录因子ETV1可能没有预后潜力，而其下游基因KCTD10与GIST的良好预后相关，敲减KCTD10会增加GIST细胞的转移与侵袭，由此推测KCTD10可能作为一种肿瘤抑制蛋白在GIST发生发展中起到一定作用，KCTD10可作为GIST的新型生物诊断及预后标志物，但其具体机制需要进一步研究。

在上述研究基础上，马涛等[8-9]发现KCTD10在人肝细胞癌MHCC97H細胞中高表达，而敲低KCTD10后则显著增强MHCC97H细胞肿瘤球形成和平皿集落形成能力，表明在人肝癌细胞系中抑制KCTD10蛋白能够增加肝癌细胞的自我更新和迁移能力，且增强肝癌细胞的体内移植瘤的致瘤性，KCTD10可能通过调控Notch信号通路影响肝癌肝细胞特性。

2.2 KCTD10与神经胶质瘤

孙吉康等[10]利用自己制备的特异性KCTD10抗体对小鼠的胚胎进行免疫组化分析，发现KCTD10在小鼠胚胎背根神经节以及神经管神经上皮中有明显的表达。他们推测KCTD10可能在小鼠的神经管神经上皮和背根神经节发育中发挥作用，并且可能参与小鼠的背根神经节和神经管神经上皮的发育及神经元DNA修复。在此研究基础上，张敏等[11-12]进行临床研究发现KCTD10在人神经胶质瘤标本中表达水明显比正常脑组织的表达水平高，提示KCTD10在神经胶质瘤的发生发展中起到了某种重要作用，并发现干扰KCTD10后，细胞的侵袭与迁移能力下降，可能是通过对HIF1A、VEGF、MMP2、MMP9 这些因子的调控作用进而影响神经胶质瘤的迁移及侵袭能力。

2.3 KCTD10与上皮型脑膜瘤

在有关对脑膜瘤的增殖分化以及相关机制的研究中，发现脑膜瘤恶变和侵袭过程与PCNA、survivin蛋白、VEGF、P53、尿激酶型纤维酶原激活物密切相关[13-15]。KCTD10能够被VEGF诱导，随着诱导的时间和浓度的增加表达增强，KCTD10可能是VEGF下游的靶基因之一[16]。在这些研究的基础上，黄亮等[17]初步探究了KCTD10与上皮脑膜瘤之间的联系，发现KCTD10在上皮型脑膜瘤中高表达，而在正常的脑膜组织中无表达，KCTD10可能是通过PCNA介导的信号通路在上皮型脑膜瘤的发生中起作用，这为脑膜瘤的诊断和治疗提供新的线索。

2.4 KCTD10与肺癌

任凯群[18]在探究KCTD10基因在大鼠各个组织中的表达分布情况发现KCTD10主要在肺里面表达，其次是心脏和睾丸，在脑、肝、脾、肾和骨骼肌等组织中使用Northern Blot检测没有表达，RT-PCR检测有少量表达。Wang等[19-20]在人肺癌细胞系A549细胞中观察，KCTD10的敲低可以降低增殖细胞核抗原的表达，并且细胞增殖也受到抑制。由此推测，KCTD10在肺癌的发生发展中起了一定作用，但其具体机制还需要深入研究。

2.5 KCTD10与乳腺癌

Rac1活性失调常在包括乳腺癌在内的多种癌症中观察到，并被认为是恶性肿瘤的关键[21]。同时Rac1的高表达或高活性与癌症的高侵袭性和预后不良相关[22]。Murakami等[23]证明了泛素E3连接酶复合物Cullin-3（CUL3）/KCTD10对于表皮生长因子（EGF）诱导的人表皮生长因子受体2（HER2）依赖的Rac1在HER2阳性乳腺癌细胞中的激活至关重要，他们发现这种新的分子轴（CUL3/KCTD10/RhoB）对HER2阳性乳腺癌的Rac1活性具有正向调控作用。基于这些研究KCTD10可能为HER2阳性乳腺癌和Rac1阳性乳腺癌的治疗提供了一个新的选择。

2.6 KCTD10与心血管系统发育及疾病

Hu等[24]通过研究斑马鱼KCTD10 mRNA在胚胎发育过程中的表达，发现KCTD10是母体基因，KCTD10的下调会导致严重的心包水肿和心脏形成缺陷。朱哲[25]也发现在斑马鱼中KCTD10能影响心房和心室间隔的形成。同时有研究发现，小鼠胚胎期中敲除KCTD10时，血管生成减少，甚至直接导致胚胎死亡，可能与KCTD10抑制tbx5a，RhoA和PCNA调控，被VEGF反馈调控，调控Notch信号通路等有关，推测KCTD10在心脏、血管的形成中发挥着重要作用，并与心脏疾病的发生相关，但其具体机制尚不明确[26]。同时，有研究显示几项全基因组关联研究也确定了KCTD10是高密度脂蛋白胆固醇浓度相关的新位点[2，27-28]。Junyent等[29]研究中发现，KCTD10的单核苷酸多态性（SNPs）能够影响高密度脂蛋白胆固醇的浓度，尤其在摄入高水平碳水化合物的主体中作用明显，而影响机体脂质代谢，KCTD10、MVK和MMAB基因的遗传变异可以通过食物中的碳水化合物调节血浆高密度脂蛋白胆固醇浓度，并且他们认为生活方式的改变会通过基因-饮食相互作用从而降低与特定KCTD10、MVK和MMAB基因变异导致相关的冠心病风险。Chen等[30]研究也表明KCTD10与肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化相关。由此可见，人类KCTD10可能对心血管疾病有一定的

影响。

人类KCTD10作为PDIP1家族一员可能在细胞发育、凋亡和人类疾病中起到重要的作用。随着人类KCTD10在肿瘤疾病研究中的深入，其与肿瘤预后及生物学行为相关已得到肯定，使其成为临床诊断肿瘤的新型生物标志物和肿瘤药物治疗的新靶点成为可能。同时，人类KCTD10在心脏与血管发育、血管内皮细胞增殖及凋亡中的作用已有初步的研究证实，但具体分子机制及其与心血管疾病发生发展相关研究仍需大量深入的基础研究，以便为临床诊疗提供新的思路依据。

参考文献

[1]张敏，潘剑珍，刘彤，等.KCTD10在神经胶质瘤中表达的初步研究[J].湖南师范大学学报：医学版，2016，13（1）：6-8.

[2] Zhou J，Ren K，Liu X，et al.A novel PDIP1 -related protein，KCTD10，that interacts with proliferating cell nuclear antigen and DNA polymerase delta[J].Biochim Biophys Acta，2005（3）：200-203.

[3] He H，Tan C K，Downey K M，et al.A tumor necrosis factor alpha-and interleukin 6-inducible protein that interacts with the small subunit of DNA polymerase delta and proliferating cell nuclear antigen[J].Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（21）：11979-11984.

[4] Tan C K，Castillo C，So A G，et al.Anauxiliary protein for DNA polymerase-delta from fetalcalfthymus[J].J Biol Chem，1986，261（26）：12310-12316.

[5] Prelich G，Tan C K，Kostura M，et al.Functional identity of proliferating cell nuclear antigen and a DNA polymerase-delta auxiliary protein[J].Nature，1987，326（6112）：517-520.

[6] Liu R l，Zhou A，Ren D，et al.Ranscription factor specificity protein 1（SP1） and activating protein 2a（AP-2a） regulate expression of human KCTD10 gene by binding to proximal region of promoter[J].FEBS J，2009，276（4）：1114-1124.

[7] Kubota DL，Yoshida A，Tsuda H，et al.Gene expression network analysis of ETV1 reveals KCTD10 as a novel prognostic biomarker in gastrointestinal stromal tumor[J].PLoS One，2013，8（8）：e73896.

[8]馬涛，樊安方，曹建国，等.敲低KCTD10对MHCC97H细胞体外致瘤性的影响[J].湖南师范大学学报：医学版，2018，15（2）：17-20.

[9]马涛.KCTD10基因敲低对人肝癌干样细胞特性影响[D].长沙：湖南师范大学，2018.

[10]孙吉康，张波，张健，等.小鼠KCTD10特异性抗体制备及其在小鼠背神经上皮和背根神经节中的表达[J].生物工程学报，2007（6）：1011-1016.

[11]张敏.KCTD10对神经胶质瘤侵袭及迁移的影响[D].长沙：湖南师范大学，2016.

[12] Partap S，Fisher P C.Update on new treatments and developments in childhood brain tumor[J].Curr Opin Pediatr，2007，19（6）：670-674.

[13] Kitange G，Tsunoda K，Anda T，et al.Immunohistochemical expression of Ets-1 transcription factor and the urokinasetype plasminogen activator is correlated with the malignant and invasive potential in meningiomas [J].Cancer，2000，89（11）：2292-2300.

[14] Nassehi D，Dyrbye H，Andresen M，et al.Vascular endothelial growth factor a protein level and gene expression in intracranial meningiomas with brain edema[J].APMIS，2011，119（12）：831-843.

[15]陈刚，陈坚，薛德麟.脑膜瘤组织中EGFR、PCNA表达及其意义[J].中国临床神经外科杂志，2002，6（7）：339-340.

[16]任凯群.KCTD10基因的功能研究[D].南京：南京大学，2011.

[17]黄亮，王光伟，杨俊梅，等.KCTD10在上皮型脑膜瘤中表达的初步研究[J].湖南师范大学学报：医学版，2013，10（2）：5-7.

[18]任凯群.大鼠KCTD10基因的克隆及功能研究[D].长沙：湖南师范大学，2005.

[19] Wang Y，Zheng Y，Luo F，et al.KCTD10 interacts with proliferating cell nuclear antigen and its down-regulation could inhibit cell proliferation[J].Journal of Cellular Biochemistry，2009，106（3）：409-413.

[20] Hu X，Gan S，Xie G，et al.KCTD10 is critical for heart and blood vessel development of zebrafish[J].Acta Biochim Biophys Sin，2014，46（5）：377-386.

[21] Kazanietz M G，Caloca M J.The Rac GTPase in cancer：from old concepts to new paradigms[J].Can Res，2017，77：5445-5451.

[22] Olson M F.Rho GTPases，their post-translational modifications，disease-associatedmutations and pharmacological inhibitors[J].Small GTPases，2018（9）：203-215.

[23] Murakami A，Maekawa M，Kawai K，et al.Cullin-3/KCTD10 E3 complex is essential for Rac1 activation through RhoB degradation in human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer cells[J].Cancer Sci，2019，110（2）：650-661.

[24] Hu X，Gan S，Xie G，et al.KCTD10 is critical for heart and blood vessel development of zebrafish[J].Acta Biochim Biophys Sin，2014，46（5）：377-386.

[25]朱哲.斑马鱼早期心脏发育基因的功能研究及发育关键时间点转录组学分析[D].上海：上海海洋大学，2017.

[26]李莉.KCTD10基因在斑马鱼胚胎早期发育过程中的功能研究[D].长沙：湖南师范大学，2012.

[27] Willer C J，Sanna S，Jackson A U，et al.Newlyidentifified loci that inflfluence lipid concentrations and risk of coronary artery disease[J].Nature Genetics，40（2）：161-169.

[28] Kathiresan S，Willer C J，Peloso G M，et al.Common variants at 30 loccontribute to polygenic dyslipidemia[J].Nat Genet，2009，41（1）：56-65.

[29] Junyent M，Parnell L D，Lai C Q，et al.Novel variants at KCTD10，MVK，and MMAB genes interact with dietary carbohydrates to modulate HDL-cholesterol concentrations in the Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network Study[J].Am J Clin Nutr，2009，90（3）：686-694.

[30] Chen Y，Zhu J，Lum P Y，et al.Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease[J].2008，452：429-435.

（收稿日期：2019-04-24） （本文編辑：张亮亮）