2019年欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊治指南解读

沈成兴

急性肺栓塞(APE)是常见的致死性心血管疾病。早在2000年，欧洲心脏病学会(ESC)就发布了第1版APE临床指南，并于2008年和2014年进行了2次更新。2019年，ESC在前3版的基础上，结合最新循证医学证据发布了新的临床指南(简称新指南)[1]。新指南对APE的诊断、危险分层、急性期治疗、综合风险适应性诊断和管理等方面再次予以更新。本文就新指南的要点做一简要解读。

1 流行病学和危险因素

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)，是仅次于心肌梗死和卒中的全球第三大心脑血管急症。其中，PE的年发病率高达39～115/10万，80岁以上老人的发病率是50岁以下人群的8倍。此外，平行、纵向研究数据均表明PE的发病率正逐年上升。由此可见，未来PE仍将是威胁人类健康的重要疾病之一。

多种危险因素与VTE的发病相关，其中严重创伤、手术、下肢骨折、关节置换、肿瘤，以及脊髓损伤是主要危险因素。其他可逆的危险因素包括育龄女性服用含雌激素的避孕药、感染、长时间卧床(>3 d)、久坐、静脉曲张、肥胖等。

2 病理生理改变和预后

新指南延续既往指南，从循环和呼吸两大系统的功能障碍阐述PE的病理生理改变。

2.1 循环系统障碍 肺血管阻塞和缺氧引发的肺血管收缩可导致肺血管阻力增加，PE早期肺动脉压代偿性升高以维持心输出量和血压，但后期随着神经-内分泌系统的过度激活，可引发右心室心肌受损甚至出现右心室梗死，最终导致心输出量明显降低，从而引起休克、死亡。

2.2 呼吸系统障碍 气体交换障碍继发于血流动力学不稳定和右心室心排量的降低，引起混合静脉血氧饱和度下降、肺通气-灌注不匹配等，导致机体缺氧、呼吸困难，同时诱发心肌缺氧而加剧心肌损伤，因此呼吸系统与循环系统互为因果，最终引起心肺功能障碍。

3 诊 断

随着人们健康意识的提高和检查手段日趋先进，PE的诊断率越来越高。具体诊断策略需从以下几个方面综合评估。

3.1 临床表现 APE患者的临床症状和体征通常不典型，部分患者可无明显症状，故容易漏诊。 PE的常见症状主要为呼吸困难、胸痛、晕厥或接近晕厥，以及咯血等。尽管临床上血流动力学不稳定(低血压、休克)和晕厥较少见，但一旦出现则往往提示危险分层为高危。如患者出现上述临床表现，需立刻行进一步检查以明确诊断。

3.2 临床可能性评估 结合临床表现和VTE的危险因素可将患者划分为疑似PE患者和非PE患者，一般情况下可根据临床经验或临床预测标准进行疾病可能性评估。然而，目前基于胸部X-线摄片和心电图检查等的临床经验判断并没有统一的诊断标准，故新指南推荐使用简化的Wells评分和修正Geneva评分进行疾病可能性评估，从而提高临床适用性并提高PE的确诊率。

3.3 实验室和影像学检测 临床可能性评估的结果结合D-二聚体、影像学检查可确诊PE。其中与PE相关的实验室和影像学检查主要有以下几种。

3.3.1 D-二聚体 新指南进一步强调D-二聚体在PE诊断中的地位。PE患者血浆D-二聚体水平可明显升高，但在肿瘤患者、严重感染患者或妊娠人群血液中D-二聚体水平也会升高，故其阴性预测价值高。相对于之前的指南，新指南强调应依据年龄或者临床可能性评估的结果划分D-二聚体的临界值。≥50岁者D-二聚体的临界值为年龄×10 μg/L，<50岁者按正常值划定临界值。而对于高度临床可能性的患者，不推荐进行D-二聚体检测，因为即便进行D-二聚体的检测，单次正常的结果并不能完全排除PE。

3.3.2 肺动脉CT血管造影(CTPA) CTPA仍是诊断PE的重要检查方法。新指南延续2014年版指南(简称14版指南)，即对于低、中度PE可能性的患者，若CTPA检查为阴性结果，可排除PE；而中度或高度PE可能性的患者，若CTPA为阳性，则可确诊PE。

3.3.3 肺灌注显像 延续14年版指南，新指南仍将肺灌注显像作为确诊PE的一项重要检查手段。如该检查结果正常可排除PE，如结果为阳性，则大概率提示该患者为PE。该检查具有安全性高和造影剂用量少等优点，故相对于CTPA，更适用于年青人(尤其女性)、妊娠期女性、造影剂过敏，以及肾功能衰竭的患者。

3.3.4 肺动脉造影 肺动脉造影仍是PE诊断的金标准，然而，随着检查效果相仿的CTPA的普及，行肺动脉造影检查越来越少。该检查可显示血栓存在的直接证据，不管是充盈缺损还是肺动脉分支的截断征象，在亚节段动脉中甚至可以看到直径1～2 mm的血栓，因此目前主要用于APE介入治疗的定位诊断。

3.3.5 超声心动图 APE可能会导致右心室后负荷急剧增加和右心室功能衰竭，超声心动图检查可用于评估PE导致的这种病理生理变化，但该检查只能作为危险分层的依据，而不能作为确诊或排除依据，也就是说，仅有超声心动图结果阳性不能确诊PE；即使超声结果正常，也不能排除PE。

3.3.6 其他检查 以磁共振血管造影的临床研究结果为依据，新指南不再推荐该项检查用于诊断PE。下肢深静脉超声阳性结果可作为进一步行PE相关检查的依据。

3.4 诊断策略 新指南明确了如何从症状、D-二聚体检测、CT和超声心动图检查等多个方面入手，逐步诊断APE。依据血流动力学是否稳定执行标准化的诊断流程。

3.4.1 血流动力学不稳定的疑似PE诊断流程 对于血流动力学不稳定且评估为PE高度临床可能性的患者应迅速与心脏填塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、主动脉夹层、急性瓣膜功能障碍，以及低血容量等进行鉴别。此时最有价值的检查是床旁超声心动图检查。如果患者同时伴有右心室功能障碍，可直接给予再灌注治疗，无需行进一步检查。否则需进行下一步检查，包括CTPA等，以明确诊断。见图1。

图1 血流动力学不稳定的疑似PE诊断流程

3.4.2 血流动力学稳定的疑似PE诊断流程 就诊于急诊，且血流动力学稳定的低、中度临床可能性的疑似PE患者首选D-二聚体检测，可排除急诊约30%的疑似PE患者。如果D-二聚体阳性，需进一步行CTPA检查明确诊断。对于高度临床可能性的患者因D-二聚体检测可能出现假阴性，应首选CTPA检查。此外，住院患者亦不推荐首选D-二聚体检测，应首选CTPA检查以明确诊断。临床还需根据实际情况决定是否行进一步检查，包括下肢深静脉加压超声检查、肺灌注显像等。见图2。

图2 血流动力学稳定的疑似PE诊断流程

4 PE严重程度和早期死亡风险的评估

4.1 预后评估指数 除了与PE严重程度和PE早期死亡直接相关的临床表现、影像学和实验室检查结果外，还需要结合可影响病情加重的危险因素和合并症来评估患者的总体死亡风险和早期预后。其中PE严重程度指数(PESI)是迄今为止最广泛应用于评估PE预后的方法，其包含可能影响PE病情加重的因素和常见合并症。 PESI的主要优势为能够可靠地区分出30 d内死亡风险较低的PE患者(PESI Ⅰ和Ⅱ级)。原始PESI版本较为复杂(包括11个权重不同的变量)，现已有其简化版本(sPESI)。具体评分标准见表1。

4.2 预后评估策略 APE早期(住院期间或发病30 d内)预后评估应包括影响 PE病情加重的危险因素、临床状态和合并症等方面。新指南的预后评估与14版指南一致， 对于预后评估的策略，新指南强调，血液动力学稳定的PE患者，需行进一步风险评估，包括临床症状、右心室大小和(或)功能评估，以及实验室生化指标。这些信息将有助于确定高风险患者有无必要行再灌注治疗或监测，或为低风险患者选择早期出院和持续抗凝治疗提供依据。具体预后评估策略见表2。

5 APE的治疗策略

对于APE的治疗方法，新指南的建议与14年版指南相似，包括血流动力学和呼吸支持、抗凝治疗、再灌注治疗、外科血栓切除、经皮导管介入治疗，以及腔静脉滤器等治疗策略。新指南更突出新型口服抗凝药(阿哌沙班、达比加群、依度沙班或利伐沙班)在PE抗凝治疗中的地位，在排除禁忌证后可将其作为首选。此外，新指南建议根据每所医院的资源和专科实力，建立多学科协作团队，以便于管理高风险和中等风险PE病例。具体的APE治疗策略见图3。

表1 PESI和sPESI评分标准

1 mmHg=0.133 kPa;SaO2为动脉血氧饱和度；①基于总分，病死率指30 d病死率;②合并慢性心力衰竭和慢性肺部疾病中1项或2项均计1分；“-”为无此项评分

6 伴肿瘤和(或)妊娠的PE患者管理建议

6.1 肿瘤 新指南依据最近的研究结果指出，肿瘤患者VTE的发生风险大，容易并发PE。随机对照试验(RCT)的结果显示，相对于华法林，低分子肝素能够明显减少VTE的复发。因此，低分子肝素可作为肿瘤患者抗凝的标准疗法。但是考虑到费用，以及低分子肝素治疗的肿瘤患者VET发生率(79%)仍较高， 目前RCT结果表明除了胃肠道肿瘤外，其他肿瘤患者使用新型口服抗凝药与低分子肝素的疗效和出血风险类似，临床医师可结合患者的实际情况和个人意愿制订给药方案。新指南还推荐延长肿瘤患者的抗凝疗程。即便肿瘤患者治疗后能明显减少血栓复发和PE的发生，但肿瘤治愈的标准仍不明确，因此，建议所有肿瘤患者在排除禁忌证后终身抗凝治疗。

6.2 妊娠 APE仍是发达国家孕产妇死亡的主要原因。孕产妇发生VTE的风险明显高于非孕产妇，产后是发病高峰。其他危险因素如体外受精、有VTE病史、肥胖、死产、先兆子痫、产后出血，以及剖腹产等均可增加孕产妇发生PE的风险。因此，孕产妇患者漏诊PE可导致死亡，而误诊也可能对孕妇产生终身影响，包括分娩时出血的风险，以及妊娠期间是否需要预防血栓的治疗等。

D-二聚体水平在妊娠期生理性增高，故D-二聚体的参考价值有限，但其阴性的结果可排除PE。以往CTPA因产生辐射而被禁用于孕产妇，但是随着CT技术的进步，CTPA的辐射剂量现已低于胎儿的安全范围，故对于D-二聚体增高的疑似PE患者可行CTPA检查。此外，研究表明，CTPA诊断PE的安全性及其检测结果的准确性与肺通气-灌注扫描结果相似，选择何种检查可取决于当地的医疗条件和资源。肺通气-灌注扫描结果正常且CTPA阴性者可排除PE。常规的肺动脉造影因辐射剂量过大不推荐用于孕产妇诊断检查。

与维生素K和新型口服抗凝药相比，低分子肝素不会穿过胎盘，不会给胎儿带来出血或致畸的风险，故孕产妇PE治疗首选低分子肝素。目前尚未有RCT研究孕产妇PE患者低分子肝素的剂量问题，因此目前临床上推荐使用的剂量与正常成人使用剂量基本一致，需根据体重进行调整。孕产妇PE患者在分娩后，抗凝治疗应持续≥6周，且整个治疗周期最少持续3个月。尽管妊娠患者使用腔静脉滤器的适应证与未怀孕患者相似，但因其在妊娠患者中使用的经验有限，且有可能增加与手术相关的风险，故目前不建议使用。

表2 PE严重程度及早期死亡风险评估

①血流动力学不稳定且CTPA确诊的PE患者和(或)床旁超声心动图提示右心室功能不全的患者则直接归为高危PE人群；此时，PESI评分、肌钙蛋白或者其他反映心功能的评分均不是预后评估的必需指标。②当PESI Ⅰ～Ⅱ级或者sPESI为0分，但床旁超声心动图(或者CTPA)提示右心室功能不全或者存在心肌损伤标志物水平升高时，归类为中危。③检测指标为床边超声心动图或CTPA提示右心室功能不全和肌钙蛋白

图3 APE的治疗策略

综上，新指南在前3版指南的基础上，结合最新临床研究成果，对于目前PE在临床上相关问题提出了更科学的解决方法，为PE的防治提供全面的指导性建议，将对临床实践产生积极影响。