血脂康与血脂康联合依折麦布治疗血脂异常的效果比较

李 清 王 箴 陈学颖 朱雯晴 钱菊英 葛均波

他汀类药物是调脂治疗、降低心血管风险的基本药物，随着降胆固醇目标日趋严格，他汀类药物的局限性和安全性越来越被关注。他汀类药物单用已不能完全满足临床需要。中国成人血脂异常防治指南推荐，对中、高剂量他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平不达标或不耐受的患者可考虑加用非他汀类药物，如胆固醇吸收抑制剂依折麦布。IMPROVE-IT(improved reduction of outcomes vytorin efficacy international trial)研究[1]已证实，辛伐他汀联合依折麦布治疗的患者LDL-C水平较单用辛伐他汀治疗者降低23%，主要复合心血管终点事件发生率降低6.4%。

血脂康是由粳米接种特殊红曲菌，采用现代生物制药工艺发酵、精制而成，其主要成分为无晶型结构的洛伐他汀等13种同系物，每粒血脂康胶囊(300 mg)中洛伐他汀含量为2.5 mg。在美国进行的Ⅱ期临床研究[3]结果表明，每天服用血脂康1.2 g能使LDL-C水平降低26.4%，且安全性好；中国成人血脂异常防治指南推荐其为中等强度的调脂药物[4]。

目前国内外的血脂管理指南建议，对心血管风险极高危的冠状动脉性心脏病(以下简称冠心病)患者，LDL-C的目标值为<1.8 mmol/L或降幅>50%[4]；单用血脂康的降脂幅度不能满足该要求，为提高治疗达标率，可考虑联合使用依折麦布。目前有关血脂康与依折麦布联合治疗疗效和安全性的研究很少。本研究通过对比血脂康1.2 g/d(临床常规剂量)单药治疗与血脂康联合依折麦布治疗对血脂谱的影响，评价依折麦布联合血脂康治疗的疗效和安全性，为临床提供更廉价、高效、安全的降脂治疗方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为多中心、平行、对照、开放研究。研究对象从2015年9月—2017年12月间国内7家医院(复旦大学附属中山医院、同济大学附属东方医院、同济大学附属同济医院、上海市第七人民医院、上海市普陀区中心医院、上海市浦东新区周浦医院、辽宁省朝阳市中心医院)血脂异常患者中筛选。纳入标准：①空腹LDL-C水平>4.14 mmol/L(160 mg/dL)～<5.69 mmol/L(220 mg/dL)，以及三酰甘油(TG)水平<4.52 mmol/L(400 mg/dL)；②年龄≥18岁；③愿意遵照治疗性生活方式改变(TLC)食谱饮食；④BMI为>18～<36 kg/m2。排除标准：①入组前6个月内发生过心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作，以及心血管手术史或大手术史；②高血压控制不佳；③肝功能异常，表现为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或血清天冬氨酸转氨酶(AST)水平>正常上限(ULN)的1.5倍；④肌酸磷酸激酶(CPK)水平>ULN；⑤肾功能异常，表现为血清肌酐水平>ULN；⑥纳入前3个月内有过消化性溃疡病史；⑦糖尿病血糖控制不佳，定义为糖化血红蛋白(HbA1c)水平>7.0%；⑧有甲状腺功能减退、胰腺炎、胆汁淤积、肾病综合征、胆囊疾病或原发性胆汁性肝硬化等病史。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 分组和随访方案 共筛选出196例患者，其中63例符合纳入标准，按照联合治疗∶单药治疗为1∶1，通过Bioknow-EDC一体化的中央随机化子系统将患者随机分为两组。单药治疗组(31例)给予口服血脂康0.6 g/次，每日2次。联合治疗组(32例)给予口服血脂康0.6 g/次，每日2次；并予口服依折麦布片10 mg，每日1次。随访时间为治疗开始至治疗第8周末。

1.3 观察指标 记录两组患者的一般资料和各项血脂指标基线水平。疗效评价包括主要疗效和次要疗效。主要疗效指标是治疗第8周末(或最后1次评估时)血清LDL-C水平及其相对基线水平的变化幅度。次要疗效指标包括治疗第8周末血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、非HDL-C、载脂蛋白A1(Apo A1)、血清载脂蛋白B(Apo B)和脂蛋白a[LP(a)]水平及其相对基线水平的变化幅度。变化幅度=(第8周末血脂谱各指标水平-基线血脂谱各指标水平)的绝对值/基线血脂谱各指标水平×100%。记录两组LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L或LDL-C降幅>50%患者的比例。观察两组治疗期间不良事件和严重不良事件发生情况，判断不良事件与治疗或用药是否有关。与临床事件相关的实验室指标异常(指标检测水平>ULN，ALT/AST>3倍ULN、CPK水平>5倍ULN)的患者停止参与本研究。

2 结 果

2.1 一般情况 联合治疗组FAS为28例(4例用药后未获得有效性数据)，SS为32例。单药治疗组FAS为29例(1例失访无数据，1例给药后依从性差未获得有效性数据)，SS为30例(1例失访无数据)。两组间患者的年龄、BMI、血压、吸烟史、HbA1c水平，以及各项血脂指标基线水平的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料和各项血脂指标基线水平比较

2.2 两组血脂指标的水平和变化幅度比较 治疗第8周末，联合治疗组LDL-C、TC、非HDL-C水平均显著低于单药治疗组(P值均<0.01)，其下降幅度均高于单药治疗组(P值均<0.01)；HDL-C水平及其升高幅度均显著高于单药治疗组(P值均<0.05)。两组间TG、Apo A1、Apo B、LP(a)水平及其变化幅度的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表2、3。

2.3 两组LDL-C水平<2.59 mmol/L、<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例比较 联合治疗组LDL-C<1.8 mmol/L、LDL-C降幅>50%患者的比例均显著高于单药治疗组(P值均<0.01)，两组间LDL-C<2.59 mmol/L患者比例的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 两组治疗第8周末各项血脂指标水平比较

与联合治疗组比较：①P<0.01，②P<0.05

组别NLDL-C(x-±s,%)TC(x-±s,%)TG(x-±s,%)HDL-C(x-±s,%)联合治疗28-45.00±12.14-53.20±21.91-31.50±16.7216.70±12.94单药治疗29-32.70±12.13①-31.80±17.77①-25.90±18.0210.20±7.67②组别非HDL-C(x-±s,%)Apo A1(x-±s,%)Apo B(x-±s,%)LP(a)[M(P25,P75)%]联合治疗-45.40±12.08-10.90±8.10-35.80±14.91-18.20(-5.79,-116.00)单药治疗-30.70±11.46①-8.70±5.57-29.40±11.67-15.70(-1.49,-29.57)

与联合治疗组比较：①P<0.01，②P<0.05

表4 治疗第8周LDL-C水平50%患者比例比较 [n(%)]

与联合治疗组比较：①P<0.01

2.4 两组不良事件发生情况比较 联合治疗组、单药治疗组不良事件发生率分别为31.3%(10/32)、40.0%(12/30)，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组有1例患者发生肝功能异常，但无法判断是否与研究药物有关；1例患者发生轻度胃肠道反应，可能与研究药物有关；其余不良事件的发生与研究药物无关。单药治疗组不良事件的发生与研究药物均无关。

3 讨 论

血脂康是一种“天然”他汀，其主要成分为无晶型结构的洛伐他汀等13种同系物，含有8%的不饱和脂肪酸、甾醇和少量黄酮类物质等[5]。与化学合成的洛伐他汀相比，血脂康所含洛伐他汀的结晶度较低，体内溶出度高[6]。血脂康还可减少其活性成分洛伐他汀酸在肝脏中的首过消除，提高洛伐他汀酸在肝脏中的生物利用度[7]，使其调脂疗效优于同等剂量洛伐他汀，1.2 g血脂康与40 mg洛伐他汀的疗效相当。其调脂疗效相当于中等强度他汀[3]。

依折麦布作为一种胆固醇吸收抑制剂，与他汀类药物合用，能双重抑制胆固醇的合成和吸收，产生协同疗效[8-9]。本研究结果显示，联合治疗组在治疗第8周末，LDL-C的下降幅度为(-45.00±12.14)%，与其他中等强度他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C的下降幅度类似。依折麦布可在他汀类药物治疗的基础上使LDL-C水平进一步降低18%～20%。本研究结果显示，治疗第8周末，联合治疗组LDL-C水平下降幅度显著大于单药治疗组；单药治疗组在治疗第8周末，LDL-C的下降幅度大于以往研究[3]中的下降幅度，可能与本研究入选患者的基础LDL-C水平较高有关。中国成人血脂异常防治指南指出，心血管风险极高危和高危人群LDL-C的目标值分别为<1.80 mmol/L或降幅>50%和<2.59 mmol/L，本研究结果显示，联合治疗组LDL-C<1.8 mmol/L的患者占42.7%，LDL-C降幅>50%的患者占57.1%，该结果为心血管风险高危和极高危患者调脂治疗方案的选择提供了很好的循证依据。

中国血脂异常患者中，高TG和低HDL-C十分常见。在一项全国性的研究[10]中，43 368例患者中血脂异常者占36.43%，其中LDL-C水平升高者占10.10%，低HDL-C水平者占14.26%，高TG水平者占12.73%。中华医学会糖尿病学分会“糖化血红蛋白监测网”项目[11]显示，糖尿病患者中高TG水平和低HDL-C水平更为常见，具有这种血脂谱异常的糖尿病患者预后更差[12-13]。

在早期中国食品药品监督管理局(CFDA)新药注册二期临床研究[14]中，血脂康1.2 g/d治疗后患者TG水平下降幅度为36.5%，HDL-C水平升高幅度为19.6%。本研究结果显示，单药治疗组和联合治疗组TG下降幅度分别为(-25.90±18.02)%和(-31.50±16.72)%，HDL-C升高幅度分别为(10.20±7.67)%和(16.7±12.94)%；血脂康不仅能降低LDL-C水平，还可全面调节血脂谱的其他指标(如TG和HDL-C)，可能与血脂康含有的不饱和脂肪酸(亚油酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸等)、甾醇和少量黄酮类物质等相关。因此，血脂康治疗使混合性血脂异常患者可能有更多的获益，联合依折麦布治疗的多重获益会更明显。

中国冠心病二级预防研究(CCSPS)[15]已证实，血脂康可显著降低冠心病患者再发冠心病事件(急性心肌梗死、非致死性急性心肌梗死)的危险性、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)/冠状动脉旁路移植术(CABG)需求率、总病死率和冠心病病死率。本研究未探讨单药治疗和联合治疗对患者预后的影响，但根据目前“降胆固醇是硬道理”这一共识，LDL-C水平进一步降低必然会给患者带来更大的临床获益。因此，血脂康联合依折麦布治疗可能会改善患者的临床预后，仍需今后更深入的研究来证实。

血脂康上市20余年的临床监测数据已表明其安全性高、不良反应少。有研究[16-23]结果显示，老年、高血压、糖尿病和非特异性肝功能指标水平轻度升高的患者经血脂康治疗后的不良反应主要为胃肠道不适，临床尚未见横纹肌溶解和其他严重不良反应发生。本研究结果显示，联合治疗组、单药治疗组不良事件发生率分别为31.3%、40.0%，两组间的差异无统计学意义；不良反应主要为轻微的肝功能指标异常和胃肠道不适，均无严重不良事件发生，表明血脂康单用或血脂康联合依折麦布治疗均有良好的安全性。

综上所述，血脂康联合依折麦布治疗可显著降低LDL-C水平，改善TG和HDL-C水平，且安全性良好。