肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平与临床病理学特征的关系

朱国玺，栗四方，杜利敏

(焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院心胸外科，河南 焦作 454000)

肺癌是我国目前发病率和致死率最高的恶性肿瘤。据全国卫生部肿瘤防治研究办公室统计的数据显示，肺癌的发病率和致死率仍然呈上升趋势。近年来，随着肺癌诊疗技术的发展，各期肺癌总体5年生存率达到了15%，说明肺癌高发病率和预后差的现在并未得到根本性改变。肺癌目前的诊断手段主要依靠组织、细胞学检查，根据患者的实际情况，采用不同的手段采集肺癌标本，进行病理检测[1]。临床较为常见的标本获得途径有：痰脱落细胞、胸穿抽液、胸膜活检针、经支气管针吸活检术、经皮肺活检术、电视胸腔镜活检术、剖胸探查术等方法，但病理检测受到多种因素如标本采集质量、检验者的经验及技术水平、患者的配合、病灶位置的影响，其检测重复性相对较差，需要反复多次检验方能得到可靠的结果[2]。肿瘤标志物是肿瘤细胞在生长、代谢过程中产生的一种或者几种正常情况下没有或者很低的特异性物质，或者因为肿瘤细胞入侵正常细胞而产生的远远超出正常水平的正常细胞组分。肿瘤标志物广泛存在于细胞、组织、血液或体液中，通过检测肿瘤标志物可对肺癌高危患者进行筛查，具有无创、快捷的特点。 细胞角蛋白 21-1（CYFRA21-1）、HE4是近年来在肺癌早期筛查中研究较多的肿瘤标志物[3，4]。临床已经明确其与肺癌的发生发展密切相关。肺癌的预后与多种因素有关，明确肺癌的组织病理类型、分期、分化程度对治疗方案的选择、预后预测具有重要的临床意义。但目前临床对于血清CYFRA21-1、人附睾蛋白4(HE4)水平与肺癌患者病理学特征间的定量关系目前研究较少。基于此，本组资料对经病理确诊的158例肺癌患者的血清CYFRA21-1、HE4水平进行研究，探讨其与临床病理学特征的关系，以期为临床肺癌患者的诊断和治疗提供参考。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年3月-2016年3月我院收治的102例肺癌患者作为研究对象，其中肺癌患者中鳞癌33例、腺癌30例、大细胞癌11例、腺鳞癌22例和小细胞肺癌6例。纳入标准：⑴均为初诊肺癌患者；⑵符合《临床诊疗指南-外科学分册》、《NCCN肺癌临床实践指南》中对肺癌的诊断标准并明确了组织病理类型；⑶无其它合并恶性肿瘤；⑷无心、肺、肾、血液系统严重原发疾病；⑸患者及家属了解参加此次研究情况，愿意配合研究过程中的各项取样检验工作，并签署知情同意书。排除标准：⑴不符合上述纳入标准者；⑵未签署知情同意书者。选择同期收治的呼吸系统良性病变患者105例和健康体检的健康受试者100例作为对照组。受试者均签署知情同意书。三组受试者年龄、性别比较差异无统计学意义。见表1。

表1 三组患者临床基线资料比较

1.2 方法 三组受试者入组后均抽取空腹静脉血，采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附法，商购人附睾分泌蛋白试剂盒和人CYFRA21-1试剂盒检测血清HE4、CYFRA21-1水平，严格按照试剂盒说明书操作步骤，分别进行加样、温育、洗涤、显色、酶标仪检测吸光度值，与标准品对照计算血清中的待测物水平。人CYFRA21-1试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司，人附睾分泌蛋白试剂盒美国TSZ公司。

1.3 观察指标 比较三组患者血清CYFRA21-1、HE4水平的差异。按照不同性别、年龄、病理类型、不同临床分期、不同浸润程度、不同分化程度对肺炎患者进行分类统计血清CYFRA21-1、HE4水平，比较不同临床病例特征的患者间两指标的差异。采用spearman相关性系数法分析肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平与患者性别、年龄、病理类型、不同临床分期、不同浸润程度、不同分化程度间的相关性。

1.4 统计学处理 对文中所得数据采用SPSS 19.0软件处理，多组计量资料行方差分析，两组计量资料行独立t检验，计数资料行卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者血清CYFRA21-1、HE4水平比较肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平均明显高于良性病变组和健康对照组（P＜0.05）。肺部良性病变组患者血清HE4明显高于健康对照组 （P＜0.05），见表2。

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平与肺癌患者不同病理学特征的不同水平比较 Ⅵ期肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平明显高于Ⅲ期，Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期，不同分期比较差异均有统计学意义 （P＜0.05）；T4 和 T3 浸润程度患者血清CYFRA21-1、HE4水平明显高于T1和T2浸润程度患者（P＜0.05）；分化程度越低，血清 CYFRA21-1、HE4 水平越高（P＜0.05）。 见表 3、表 4。

表3 血清CYFRA21-1与肺癌患者不同病理学特征的不同水平比较

表4 血清HE4水平与肺癌患者不同病理学特征的不同水平比较

2.2 血清CYFRA21-1、HE4水平与临床病理学特征的相关性 血清CYFRA21-1、HE4水平与浸润程度、分化程度间的相关性系数均＞0.5，其余临床病理学特征相关系数＜0.5。见表5。

表5 血清CYFRA21-1、HE4水平与临床病理学特征的spearman相关系数

3 讨论

肺癌是恶性肿瘤中发病率、致死率最高的类型。受到生活习惯如吸烟、饮食营养、大气和环境污染、职业暴露、遗传因素、免疫状况、激素与内分泌等多种因素的影响，使得肺癌成为发病原因非常复杂的恶性肿瘤[5，6]。虽然经过多年的临床研究，但其五年生存期仍然徘徊在15%左右，没有根本性的突破。因此在医疗、药品领域，围绕肺癌的诊断、治疗相关的医药技术及产品研究非常热门[7，8]。肺癌的诊断、治疗效果观察及预后预测依赖于对患者实施病理检查后作出相应的判断，但病理检查的创伤及取样的代表性均影响了检查结果对真实状况的体现价值。近年来，肿瘤标志物在恶性肿瘤的诊断、治疗疗效观察及预后预测方面取得了一定的进展[9，10]。影像学技术目前对于肺癌的诊断也取得了较好的进展。但影像学技术检测的基础是肿瘤已经发展到组织学层面，即肿瘤分期已经相对为中晚期了，肿瘤细胞在发生、分化的早期阶段，在相关器官组织中的表现尚不明显，难以被影像学手段探查到。因此，基于细胞分子学基础的标志物，尤其是临床发现部分恶性肿瘤特异性较强的肿瘤标志物，成为临床早期诊断恶性肿瘤的发展方向。肺癌肿瘤标志物经过多年的探索，目前在临床应用较为广泛的有六种，细胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）、肺鳞癌的鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、组织多肽抗原等[11，12]。细胞角蛋白21-1片段是肺癌、食管癌等上皮起源肿瘤细胞的浆胞中，当细胞被破坏时，CYFRA21-1释放到血液中，呈现高浓度而被作为肺癌的肿瘤标志物之一[13]。HE4是存在于呼吸道上皮细胞和附睾细胞中的一种酸性蛋白，有研究指出，HE4在肺癌患者血清中的浓度远高于正常机体水平。部分文献显示，HE4表达与肺癌患者预后不良呈正相关，可作为肺癌患者诊断和预后的评价指标之一。

肺癌患者病理学特征是临床治疗方案选择、预后预测的基础。明确肺癌的临床病理学特征，对于患者具有重要价值。但病理学特征相关数据的获取，往往需要通过组织病理学检查[14]，如前言所述，病理学检查存在的诸多问题，影响了疾病诊断、疗效观察及预后预测的准确性，无法为临床治疗提供准确指导[15]。血清肿瘤标志物检查具有取样简单、无创、重现性好等诸多优势，研究其与临床病理学特征间的关系，为指导临床治疗提供新的思路。

本组结果显示，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平与临床分期、分化程度、浸润程度相关性高，说明血清CYFRA21-1、HE4是可作为定量反应肺癌患者临床病理学特征的指标，具有进一步完善研究的临床价值。

综上所述，肺癌患者血清CYFRA21-1、HE4水平与病理学特征具有高度的相关性，具有进一步拓展研究深度，分析其与病理诊断间的符合性，为肺癌患者的无创诊断方法提供新思路。