59例药源性胰腺炎文献分析

张许，党和勤，刘燕琳，陈文文

(泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000)

胰腺炎是临床常见急腹症之一，病因多为胆石症、高脂血症及饮酒等。近年来药源性胰腺炎(drug-induced pancreatitis，DIP) 越来越被关注，DIP指由药物本身或其代谢产物，或机体特异质反应引起超敏反应而导致的胰腺损伤。有多中心的观察研究结果提示急性胰腺炎住院患者中约12.5%疑是药物引起的，5.4%确诊为DIP[1]。DIP临床表现及检查结果缺乏特异性，且医师对药源性疾病警惕性不足，因此部分DIP可能被忽略。本文汇总分析1981～2018年文献报道的DIP个案，总结其发生的特点和规律，筛选容易引起DIP的药物，提醒临床应用这些药物时需多加警惕。

1 资料与方法

采用文献检索中的倒查法和追溯法，以“TI=致+导致+所致+引起+引发+诱发+产生 AND TI=胰腺炎 AND TI=1例”为检索式，检索中国知网全文数据库(CNKI)，收集1981年1月至2018年6月发表的有关DIP的个案报道198篇。对所得文献进行筛选，最终得到文献56篇，病例59例，涉及医药期刊44种，筛选流程见图1。对患者年龄、性别、基础疾病、引起胰腺炎的药物种类、胰腺炎出现的时间、转归时间、处理措施、关联性评价等进行分析。

图1 文献筛选流程图

2 结果

DIP属于药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)的一部分。根据ADR评价相关性原则[2]，检索病例中10例为再次或多次用药后均诱发胰腺炎，关联性评价为“肯定”。41例胰腺炎的发生时间与用药有相关性或有相关文献支持，停药及对症治疗后患者症状减轻，关联性评价为“很可能”。5例未注明甘油三酯或未排除胆源性胰腺炎，关联性评价为“可能”。另外3例患者用药剂量超过正常用量，虽不符合ADR标准，但确实发生DIP，将其纳入亦可提示临床应用该药时应警惕。

2.1 性别、年龄与基础疾病分布 59例病例中女性患者36例(61.02%)，男性23例(38.98%)。年龄最小的为2岁6个月，最大的为79岁，具体年龄分布见表1。

表1 发生药源性胰腺炎患者性别与年龄分布

59例患者中2例属于服药自毒，其余57例均因患病而用药，涉及原患疾病11种，排在前3位的分别是血液系统疾病(急性淋巴细胞白血病14例，骨髓瘤及非霍奇金淋巴瘤各1例)、消化系统疾病(溃疡性结肠炎3例，肠结核、自身免疫性肝病、腹腔感染、寄生虫病及胃溃疡各1例)和呼吸系统疾病(肺部感染6例，肿瘤1例)，具体情况见表2。

2.2 用药品种及给药途径分布 检索结果共涉及10类药物37个品种，构成比较多的为抗肿瘤药物、抗感染药物及激素相关性药物，具体情况见表3。

表3 引起胰腺炎的药物种类分类

2.3 发生DIP的时间分布 DIP发生时间最短的为用药后2 h，共2例患者均为大剂量用药，1例服用茶苯海明(50 mg×140片)，1例服用罗红霉素20片。时间最长的为1年(患者服用降压0号10年，期间3次胰腺炎发作，停用该药后随观6年未再发作)。多数DIP发生于给药后1～7 d，具体情况见表4。

表4 药源性胰腺炎发生时间分布

2.4 处理措施及转归 59例患者中最终 54例痊愈，占比91.53%，具体治疗措施见表5。死亡病例4例，分别为1例服用大剂量盐酸异丙嗪(140×12.5 mg)自杀患者，2例应用左旋门冬酰胺酶患者，1例应用柳氮磺肠溶片患者及1例长期应用呋塞米口服后改静滴的患者。还有1例未注明转归结果。治愈的54例患者转归时间最快的为3 d，最慢的则需要3个月。大多于7 d内转归，具体情况见表6。

表5 药源性胰腺炎处理措施

表6 药源性胰腺炎转归时间分布

3 讨论

3.1 性别、年龄及基础疾病与DIP的关系 国外报道DIP的高危人群为儿童、老年人、女性、进展期 HIV感染、炎症性肠病、化疗、复合用药及接受雌激素或激素替代治疗的患者[5]。与本文检索结果一致。其中未成年患者构成比最高，大多是急性淋巴细胞白血病患者应用左旋门冬酰胺酶(L-asparaginasea，L-Asp)所致，分析原因是该疾病在青少年及儿童中发病率较高，占15岁以下儿童白血病的76%及所有儿童恶性肿瘤的35%[3]，而L-Asp可应用于该疾病的多个周期[4]，因此高发病率及药物的广泛应用导致该药引起的DIP常发生于未成年患者。

3.2 与药物品种的关系及发生机制 从结果可见发生DIP最多的药物为L-Asp，专家共识指出该药DIP的发生率为0.4%～2%，与其他化疗药联合时可达10%[3]。原因可能是该药会导致血清中氨基酸不平衡从而诱发胰腺损伤[6]，而胰腺蛋白质合成代谢旺盛，更容易遭到破坏[7]。替加环素引起的DIP国外2010年即有报道[8]，本次检索的3例国内文献均为2017年之后且均为临床药师报道，可见临床药师队伍的兴起对用药安全起到很大作用。替加环素说明书提示该药有诱发胰腺炎的可能，机制可能是[9-10]：①代谢产物中毒性物质损伤腺泡细胞；②三酰甘油释放受阻；③胆汁中药物蓄积。利福平导致DIP的机制可能为该药经胆汁排泄，形成结晶阻塞胆管而导致胰腺炎[11]。红霉素导致DIP的报道大多于2011年之前，可能与近几年应用减少有关，机制可能是该药引起胃肠道收缩和胆囊排空时引起胆管痉挛而导致胰腺炎。孕激素和雌激素可导致三酰甘油升高，而三酰甘油高于11.3 mmol·L-1时临床易发生胰腺炎[12]，检索病例中三酰甘油最低的为18.04 mmol·L-1，最高的可达57.6 mmol·L-1，几例患者停用激素待血脂降至正常后均未再发生胰腺炎。糖皮质激素引起DIP的机制可能是该类药物引起脂肪微粒凝集导致胰腺栓塞，或大量脂肪酸损害腺泡和局部毛细血管而引发胰腺炎[13]。3例应用阿司匹林的患者用药原因均为解热镇痛，用药剂量较大，目前临床应用阿司匹林多为小剂量抗血小板，未见小剂量应用时出现DIP的报道。5-氨基水杨酸类药物在国外报道较多，亦有报道认为该药与胰腺炎发病没有直接联系，但应用时仍需谨慎[14]。

3.3 与用药时间的关系 检索病例中有2例发生在用药2 h之内，1例为茶苯海明(50 mg×140 片)；1例为红霉素20片顿服，均为大剂量用药导致。有报道认为用药后1 h即可发生胰腺炎的可能与用药剂量过大、滴速过快有关[15]，本文检索情况与报道结论一致。另外3例应用大剂量阿司匹林引起的DIP也是发生在给药后2 d之内。还有2例虽为长期用药，但是改变剂量或剂型后发生DIP：1例服用泼尼松3年，加量3 d后发生DIP；1例服用呋塞米3年，改静滴后发生DIP。59例病例中52.54%的DIP发生在给药1周以内，提示临床使用这些药物1周内需严密监测，尤其是遇到误服大剂量药物的患者、使用大剂量阿司匹林以及使用上述药物改变剂型或增加给量剂量时更需提高警惕。而对于DIP发生率较高的L-Asp，本文检索到的病例中发生时间最短的为1 d，最长的为21 d，提示应用该药1个月之内均应慎重观察。

3.4 治疗措施及转归 检索病例大多经药物治疗后痊愈，虽然国外指南不推荐药物治疗，多以液体复苏、对症支持及外科引流为主[16]，但我国目前治疗胰腺炎仍以药物为主[12]。从转归时间可见42.59%的患者1周内可恢复，几例死亡病例均为其它基础疾病较重或多脏器器官衰竭导致，可见DIP一般预后较好。

综上所述，DIP的发生并不少见且相对集中，检索的59例均为个案分析，大多可排除基础疾病导致的胰腺炎，药物与DIP相关性较高。DIP大多预后良好，但也会造成患者的痛苦及医疗资源的浪费，目前无推荐预防的方法，早期监测及时发现尤其重要。本文检索的结果提示医师及药师在应用L-Asp、替加环素、利福平、孕激素和雌激素及5-氨基水杨酸类药物时需密切监护，尤其是给药后1周内，应用L-Asp监护时间建议延长至1个月。一旦发现腹痛及腹部不适需立即进行相关检查，切勿当做一般胃肠道反应，及时停药及采取相关治疗措施可获得较好的预后。