持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者心血管事件影响的meta分析

李松桃 方明亮 郭华 胡玲 代平 余阗 王莹 杨炜

1成都市第六人民医院呼吸科610051；2成都市第二人民医院心内科610017

近年来随着肥胖人群的增加，阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)的发病率逐年增加。国际上有研究显示在中年人群中，有24%的男性和9%的女性患有OSA[1]。国内通过流行病学调查，推算北京市朝阳区成人OSA患病率已达9.6%[2]。OSA患者在睡眠中上气道坍塌导致短暂性窒息，引起呼吸暂停，从而导致间断低氧、睡眠微觉醒及白天嗜睡症状，使生活质量下降。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)，作为目前治疗OSA的一线方案，广泛应用于临床工作中。有些小规模的随机临床试验(randomized controlled trial，RCT)和meta分析显示CPAP治疗能显著降低OSA患者的血压[3-5]，亦有部分研究表明CPAP治疗能降低OSA患者血液中的炎性标志物和脂质水平[6-7]。但是，CPAP治疗能否改善OSA患者的心血管事件及其预后目前还没有明确的结论。本研究系统评价OSA患者采用CPAP治疗后心血管事件发生率的临床研究，以期指导临床工作。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究类型：队列研究、随机对照研究；发表语种限中、英文；(2)研究对象：符合OSA诊断标准，年龄＞18岁，国籍、种族、性别不限；(3)干预措施：试验组接受CPAP治疗，对照组未接受CPAP治疗，两组均未采用包括手术等其他治疗方案。

1.2 排除标准 (1)不符合OSA诊断标准的研究；(2)文献不能提供完整统计数据信息或数据无法合并；(3)两组采用了除CPAP治疗外的其他治疗措施；(4)重复发表的文献。

1.3 检索策略 英文文献来源于Pub Med、Medline、Cochrane图书馆，中文文献来源于万方数据库、维普数据库、CNKI系列数据库，以数据库电子库建库至2017年10月为检索年限。外文检索词包括：obstructive sleep apnea，OSA，continuous positive airway pressure，CPAP，cardiovascular events，mortality，death。中文检索词为：“持续正压通气”、“阻塞性睡眠呼吸暂停”、“心血管事件”、“死亡”。阅读入选文献全文及参考文献，手工检索可能遗漏的相关临床研究。

1.4 文献质量评价 文献质量评价由2名研究者独立进行，再进行核对，如遇分歧，通过讨论或由第三位研究者参与裁定。纳入的RCT研究采用改良Jadad评分法进行质量评价。队列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表进行质量评价[8]。

1.5 资料提取 提取数据包括：(1)基本信息，第一作者、发表年份、发表期刊；(2)研究特征，研究方法、病例数、人群特征、随访时间；(3)终点指标，全因死亡率、心源性死亡率、卒中发生率、非致死性心肌梗死率、心力衰竭发生率。由2名研究者独立提取资料，如遇分歧，通过讨论或由第3位研究者参与协商解决。

1.6 统计学分析 应用Rev Man 5.3软件进行统计分析。比值比(odds radio，OR)作为计数资料的效应指标，效应量以95%CI表示。各研究间的异质性采用χ2检验进行分析，当P＞0.1，I2＜50%时认为各研究间无明显异质性，采用固定效应模型进行meta分析，否则选用随机效应模型。如meta分析结果有统计学意义，发表偏倚利用失安全系数进行评估。当α=0.05时，失安全系数估计公式如下：Nfs 0.05=(∑Z/1.64)2-k(k为纳入研究的个数，Z为各研究的Z值)。

2 结果

2.1 文献检索结果 共有18项研究[9-26]，其中RCT研究6篇，前瞻性队列研究6篇，回顾性队列研究6篇。包括17篇英文文献，1篇中文文献。JADAD评分均为高质量RCT研究，NOS评分有3篇评分6分，非高质量研究。共纳入33 256例患者，其中CPAP组6 260例，对照组26 996例，见表1。

2.2 meta分析结果

2.2.1 全因死亡 共有13篇文献比较了CPAP治疗组与对照组的全因死亡率，CPAP治疗组4 478例，对照组25 425例，合并OR=0.57，95%CI(0.43，0.75)，Z=3.99，P＜0.000 01，两组间差异有统计学意义(图1)。失安全系数为252.3，表明至少需要252篇差异无统计学意义的研究结果才能逆转上述结论。

2.2.2 心源性死亡 共有13篇文献比较了CPAP治疗组与对照组的心源性死亡率，CPAP组3 834例，对照组3 641例，合并OR=0.39，95%CI(0.24，0.63)，Z=3.84，P=0.000 1，两组间差异有统计学意义(图2)。失安全系数为290.7，表明至少需要290篇差异无统计学意义的研究结果才能逆转上述结论。

表1 纳入研究基本资料及评分

图1 CPAP治疗组与对照组全因死亡率的比较

2.2.3 非致死性心肌梗死 共有6篇文献比较了CPAP治疗组与对照组的非致死性心肌梗死发生率，CPAP治疗组1 984例，对照组2 023例，合并OR=1.00，95%CI(0.69，1.46)，Z=0.02，P=0.99，两组间差异无统计学意义(图3)。

2.2.4 心力衰竭 共有5篇文献比较了CPAP治疗组与对照组的心力衰竭发生率，CPAP治疗组2 349例，对照组2 086例，合并OR=0.71，95%CI(0.46，1.11)，Z=1.51，P=0.13，两组间差异无统计学意义(图4)。

2.2.5 卒中 共有10篇文献比较了CPAP治疗组与对照组的卒中发生率，CPAP治疗组4 513例，对照组24 397例，合并OR=0.51，95%CI(0.30，0.86)，Z=2.51，P=0.01，两组间差异有统计学意义(图5)。失安全系数为90.9，表明至少需要90篇差异无统计学意义的研究结果才能才能逆转上述结论。

3 讨论

图2 CPAP治疗组与对照组心源性死亡率的比较

图3 CPAP治疗组与对照组非致死性心肌梗死发生率的比较

图4 CPAP治疗组与对照组心力衰竭发生率的比较

图5 CPAP治疗组与对照组卒中发生率的比较

OSA是一种高发病率，但可治疗的疾病。目前OSA作为重要公共卫生问题已引起全球的广泛关注。OSA最直接的影响就是睡眠质量的下降，其带来的一系列问题严重影响患者的生活质量，甚至可能导致更多的交通事故及其他不良事件的发生[27]。

有荟萃研究结果显示，重度OSA患者的全因死亡率和心血管事件死亡率较正常人群显著升高[28]。OSA患者死亡风险增加的直接病理生理机制尚未完全明确，但是OSA患者诸多生理方面的改变可能会间接导致患者患病及死亡风险增加。如大部分OSA患者是肥胖患者；OSA能导致患者睡眠中断、间断缺氧，这些可能都会导致患者交感神经兴奋、氧化应激增加、胰岛素抵抗、内皮细胞功能障碍、增加血栓形成风险，降低心肌细胞的收缩能力等[29-31]。

而CPAP在自主呼吸过程中，提供一定程度的气道内正压，通过提高气道内压力，保持气道通畅，减少气道阻力，增加肺的功能残气量，改善肺顺应性；同时通过胸壁及上气道的神经肌肉反馈作用调节上气道肌肉的张力，扩张上气道，防止上气道的塌陷和阻塞；在呼气时CPAP能给予患者一个附加压力，防止呼气末肺泡萎陷，改善夜间睡眠时通气状态，纠正缺氧，从而改善由低氧引起的一系列病理生理改变[32]。积极的CPAP治疗可以改善OSA患者的生活质量，提高人群的健康水平。CPAP治疗是目前认为改善日间嗜睡症状最有效的方法。同时现有研究表明OSA合并难治性高血压的患者采用CPAP治疗能改善患者的血压控制情况[33]。

本篇meta分析结果显示CPAP治疗能降低OSA患者的全因死亡率、心血管事件死亡率及卒中发生率，但并不能改善患者的非致死性心梗发生率和心力衰竭发生率。

既往有研究显示，长期CPAP治疗能够改善交感神经的过度兴奋，减轻炎症反应和氧化应激反应，改善内皮细胞功能，改善心肌细胞的收缩功能[34-39]。这可能就是CPAP治疗能降低OSA患者全因死亡率、心血管事件死亡率及其卒中发生率的原因。有多篇RCT和观察性研究比较了OSA患者使用CPAP治疗和不使用CPAP治疗非致死性心肌梗死、心力衰竭的发生率，经荟萃后结果显示两者间差异无统计学意义，CPAP治疗并不降低患者的非致死性心梗发生率和心力衰竭发生率，考虑疾病发生受多种因素影响相关，尚需进一步研究。

本篇荟萃分析存在其局限性。首先，所纳入文献的异质性较大，基线存在一定差异，影响其荟萃结果；其次，在CPAP治疗方面存在一定的差异，纳入的文献未完全统计分析CPAP治疗的依从性；第三，随访时间长短不一，会影响对病死率的观察；第四，部分研究纳入的样本量较小；第五，本研究结果可能受到发表偏倚等因素影响。综上，本研究结论对临床的指导意义仍需谨慎的对待。本结论仍需进一步研究加以验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突