肝硬化门静脉血栓治疗进展

许丹青 杨晋辉

[摘要]门静脉血栓（PVT）属于肝硬化失代偿期少见而严重的并发症，因其临床表现不具特征性，容易被忽视及误诊。PVT常用的治疗包括抗凝、溶栓、介入和手术。到目前为止，肝硬化基础上门静脉血栓的治疗仍未达成共识，若不能及时给予有效治疗，可对患者生命安全构成巨大威胁。近年来，对门静脉血栓形成的认识随着影像学技术的发展不断在加深，也引起了临床工作者的重视，本文总结了肝硬化患者门静脉血栓相关治疗进展，旨在为临床工作者提供一定的指导及参考。

[关键词]肝硬化;门静脉血栓;治疗;抗凝;溶栓;进展

[中图分类号] R575.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）2（b）-0020-04

门静脉血栓（portal venous thrombosis，PVT）指肝内、外门静脉管腔内血栓形成，血栓部分或完全堵塞管腔引起门静脉内血液淤滞，导致门静脉压力骤增，进而引起肝损伤并促进肝纤维化的形成，若累及肠系膜上静脉，则会导致肠道缺血坏死。PVT是一种罕见的疾病，但在肝硬化代偿期的患者[1]，PVT发生率可达10%，而处于失代偿期发生率可高达25%。美国的一项Meta分析[2]显示，PVT的形成加快肝硬化的进展，显著增加死亡率。

按病程长短，PVT可分为急性和慢性。入院前60 d内有临床症状者称为急性PVT[3]，腹痛、发烧、腹泻、直肠出血是急性PVT的常见特征。慢性PVT又称门脉海绵状血管瘤，其突出表现为脾大及不同程度的贫血、血小板减少等。

PVT常用的治疗包括抗凝、溶栓、介入和手术，各项治疗的适应证、疗程及安全监测等尚缺乏基于循证医学的指南及共识，目前针对肝硬化PVT患者的治疗多基于病程的进展及临床经验，本文结合近几年的相关文献及临床报道，重点对肝硬化PVT的治疗进行综述。

1门静脉血栓治疗

PVT治疗目的主要为[4]：①防治血栓的进一步形成;②治疗并发症;③确定危险因子。抗凝祛聚、溶栓被认为是治疗PVT的基本方法。急性PVT的治疗目的在于防止血栓再进展，并防止血栓进入肠系膜上静脉引起肠道缺血坏死。慢性PVT的治疗目的在于防止血栓再形成、食管胃底曲张静脉破裂出血及门脉性胆管病[5]。急、慢性PVT所致的并发症有较高的病死率，系统性的抗凝及溶栓治疗失败率又偏高，因此PVT的治疗对临床医生极具挑战性。

1.1抗凝治疗

近些年，抗凝治疗被认为是实现门脉再通最好的治疗方法之一，有不少研究证实了抗凝治疗对门静脉再通的有效性[6-8]。《2015年欧洲肝病学会临床实践指南：肝脏血管病》指出[9]，存在以下情况的肝硬化PVT患者应积极治疗，具体为：①急性、亚急性PVT;②血栓持续进展;③血栓进展至肠系膜上静脉;④临床症状明显;⑤等待肝移植;⑥有高凝血基础疾病。

1.1.1抗凝时机  肝硬化患者因肝功能损伤，凝血因子合成减少，出血风险增高，PVT的形成加重肝功能损伤，出血风险随之增加，对于肝硬化PVT患者，即使抗凝治疗有诸多益处，但考虑到并发症的发生，常未进行积极的抗凝治疗。目前，大多数研究显示，对于急性PVT患者，越早开始抗凝治疗，血管再通率越高。

Senzolo等[10]的研究顯示，在PVT诊断2周内进行抗凝治疗，其门脉再通率可达70%，若在诊断后6个月再抗凝治疗，再通率降至35%，而在10个月后抗凝，再通率则更低。也有研究[11]显示，延迟1周后再抗凝治疗，血栓再通率可由69%降至25%。早期抗凝治疗可减少肠道缺血、腹膜炎等严重并发症的发生，因此早期抗凝治疗异常重要。Loffredo等[12]关于肝硬化PVT抗凝治疗的系统回顾及Meta分析显示，肝硬化PVT患者抗凝后血管再通率明显增加，并可防止血栓进一步形成，且出血事件及静脉曲张的发生率较未抗凝组无明显增加。Qi等[13]的研究也显示抗凝治疗在扩大门静脉再通率、预防血栓进展方面有显著效果，因此抗凝治疗策略较“wait and see”策略更值得选择。

据美国肝脏病协会指南推荐，抗凝治疗至少维持3个月，据情况可延长到6个月。6个月的抗凝治疗适合大部分患者，>6个月的抗凝治疗仅应用在同时存在全身凝血功能障碍、家族和个人存在静脉血栓史、既往有反复发生静脉血栓以及JAK2基因存在缺陷的患者[14]。目前的共识认为[15]，在无相关禁忌证的情况下，对于长期存在难以纠正的血栓形成倾向的慢性PVT患者可以考虑进行长期抗凝治疗，对于同时伴有重度静脉曲张或既往有静脉曲张出血史的患者，需要在采取预防曲张静脉破裂出血措施之后才能考虑进行抗凝治疗。抗凝治疗的风险主要来源于食管胃底静脉曲张出血以及严重血小板减少，抗凝治疗有可能会增加出血风险，但是不会增加出血的严重程度[16-17]。有研究显示[18]，当血小板计数>50×109/L时抗凝治疗是安全的，因此，抗凝治疗前应充分衡量风险及获益。

1.1.2抗凝药物  目前常用的抗凝药物包括肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂（华法林）、利伐沙班及达比加群等。肝素与抗凝血酶结合，催化灭活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa凝血因子发挥抗凝作用;肝素的药代动力学和药效学不稳定，在应用肝素时需要监测活化部分凝血酶原时间（APTT）。肝素可促进纤维蛋白酶源的活化，但纤维蛋白酶源对已经形成的血栓作用甚微，因此系统性的抗凝及溶栓在PVT治疗中失败率极高，可高达65%[19-20]。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称，临床上常见的有依诺肝素钠、那屈肝素钙等。低分子肝素药代动力学及药效学稳定，临床应用中无需常规监测。研究显示，低分子肝素在预防肝硬化PVT发生的同时，还可显著降低肝硬化失代偿的发生率，并且和对照组相比总体生存率明显提高[21]。

维生素K拮抗剂（如华法林）是通过拮抗维生素K，抑制其参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成而产生抗凝作用。肝硬化PVT患者使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗的门脉再通率为40%[22]。华法林的个体差异较大，需要通过监测国际标准化比值（INR）来调整药物剂量，《2015年欧洲肝病学会临床实践指南：肝脏血管病》建议，使用维生素K拮抗剂时，应监测INR，以调整用药剂量。治疗剂量时，INR应为2～3;但肝硬化患者存在凝血异常，INR并未反映实际的抗凝水平。对于INR不正常的患者，INR仍调节至2～3是否适当，目前存在争议。对于肝硬化患者，在缺少有效监管的情况下，盲目的改变抗凝药物剂量将增加出血的风险。近年来，随着研究[23]的深入，凝血酶生成试验（TGT）能避免肝硬化患者PT、APTT延长所提示的“出血倾向”的假象，在将来有可能对抗凝治疗起到指导作用。

目前进入临床的新抗凝剂有类肝素、多聚硫酸戊糖类、凝血酶特异性抑制剂，其中不少可口服或皮下注射，使血栓患者的治疗有了更多的选择，但均未应用于肝硬化PVT患者。利伐沙班、达比加群等新型口服抗凝药物在中重度肝损害的肝硬化患者中其血药浓度可能显著升高，导致出血风险升高，因此药物说明书均禁止用于肝硬化Child分级为B或C级的患者或凝血病相关的肝病患者。

1.1.3存在的问题  尽管大量研究显示，抗凝治疗可有效防治PVT，但目前尚无指南。关于PVT的抗凝治疗存在以下几个问题：①可发生自发性再通的不完全性PVT患者是否需要抗凝;②自发性再通非常少见的完全性PVT患者，具体抗凝的时机、疗程、药物及其安全检测存在争议;③抗凝治疗对于门静脉海绵样变的患者是否有效;④伴有静脉曲张的患者能否进行抗凝治疗。但随着影像诊断技术的发展，临床上可发现的PVT患者越来越多，临床工作者对PVT的关注及了解也日益增多，因此会有更多、更全的数据为PVT的治疗提供强有力的证据及经验。

1.2溶栓治疗

在已确诊的PVT患者中，虽进行了抗凝治疗，但仍有部分患者病情继续恶化，尤其血栓已侵及肠系膜静脉时，需考虑进行溶栓治疗。溶栓方式分为局部和全身，链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是最常用的3种溶栓剂。Santis等[24]采用rt-PA联合低分子肝素对肝硬化PVT患者进行为期1周的治疗，结果显示对肝硬化PVT患者进行全身溶栓治疗不仅安全有效，且可以有效降低食管胃底静脉曲张的压力。血栓形成3 d之内（特别是24 h之内）的新鲜血栓是进行溶栓的最佳适应证。溶栓可以很好地实现血管再通，对于已经发现肠道缺血坏死的患者则应尽快施行外科手术。Child评分为C级、既往有上消化道出血病史、血小板减少以及凝血功能障碍的肝硬化失代偿期患者不宜行溶栓治疗。

1.3介入治疗

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）利用外科分流原理，在肝实质内肝静脉与门静脉间建立起人工分流通道，从而降低门脉压力，减少或消除由于门脉高压所致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹腔积液等症状。肝硬化PVT患者出现以下情况可考虑进行TIPS治疗：①急性或亚急性起病;②完全性血栓伴或不伴海绵样变性;③药物疗效差或有用药禁忌;④伴顽固性腹腔积液或反复静脉曲张出血。Bartley等[25]对61名肝硬化PVT患者进行TIPS治疗，其再通率可高达98%。Han等[26]对133例行TIPS治疗的肝硬化PVT患者進行回顾性分忻，其再通率可高达87%，且70%以上的患者难治性腹腔积液、反复消化道出血等症状得到明显改善。相比于抗凝及溶栓，TIPS更加直接地改变了门脉血流速度缓慢这一促使血栓形成的危险因素，使其更常应用于肝硬化PVT患者，其优势在于：①可以降低肝硬化上消化道出血患者再出血的风险;②血管再通率明显增高;③可应用于门静脉海绵样变性的患者;④可显著降低门静脉高压[27-28]。TIPS操作技术难度大，若技术不成熟，术后发生再栓塞、支架狭窄及肝性脑病等并发症的发生率较高，因此，TIPS要求在技术成熟且有经验的医院才能开展进行。

1.4手术治疗

急性起病并且高度怀疑或者已经确诊的由PVT导致肠坏死、肠穿孔、腹膜炎等患者，应积极进行手术治疗，以减少肠缺血坏死的范围。但外科手术治疗创伤大，并发症发生率高，因此早期发现治疗显得尤其重要。

2总结及展望

肝脏75%的血供来源于门静脉系统，肝硬化假小叶及门脉高压的形成显著减少肝脏的血流供应，门脉血栓形成进一步增加门脉压力并增加出血风险。肝硬化合并PVT的发生，可以加速疾病的进展，甚至危及患者生命，因此肝硬化PVT的临床重要性毋庸置疑，一方面需要更多的研究明确其形成机制，以期为临床治疗提供强有力的理论支撑;另一方面，需要更多高质量大数据的临床试验，为肝硬化PVT患者的治疗、监测及管理提供循证医学证据。

[参考文献]

[1]Aggarwal A，Puri K，Liangpunsakul S.Deep vein thrombosisand pulmonary embolism in cirrhotic patients：system aticre view[J].World Gastroenterol，2014，20（19）：5737-5745.

[2]Stine JG，Shah PM，Cornella SL，et al.Portal vein thrombosis，mortality and hepatic decompensation in patients with cirrhosis：a meta-analysis[J].World J Hepatol，2015，7（27）：2774-2780.

[3]Qi X，Han G，Wu K，et al.Antieoagulation for portal vein thrombosis in cirrhosis[J].Am J Med，2010，123（9）：19-20.