奥美沙坦酯片的合成工艺研究

赵振鑫，龚娅琼

（1.福建天泉药业股份有限公司，福建龙岩 364000；2.云南沃森生物技术股份有限公司，云南昆明 650000）

作为临床常用的降压药物，奥美沙坦酯片在降压效果、安全性方面具有明显优势[1]。随着这种血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）拮抗剂效果的证实，奥美沙坦酯片的合成工艺逐渐引起了人们的广泛关注[2]。因此，分析奥美沙坦酯片的合成工艺具有一定的必要性。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

试剂：乙醇、盐酸、无水乙醚、四氢呋喃，均为化学纯；碘甲烷（浓度≥99%）；原丁酸三甲酯（浓度≥99%）；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）；2，3-二氨基顺丁烯二腈等。

仪器：HHS2I-8型号恒温水浴锅、FA1204B型号电子分析天平、LC-10A型号液相色谱仪、BDW1-202-0ASB型号恒温干燥箱等。

1.2 方法

（1）制备格氏试剂。以乙醚无水处理碎片状镁条：于N2条件下，向反应瓶内加入镁条及30 mL乙醚，充分混匀后，将混合溶液（无水乙醚120 mL、碘甲烷20 mL）加入反应瓶内，将反应过程温度参数控制于60 ℃以下（控制方法采用滴加方法）。反应开始的标志为：加入溶液时可见反应瓶内变浑浊。格氏试剂制备完成标志：反应液转为黑色。

（2）合成2-丙基咪唑-4,5-二腈。取48 g原丁酸三甲酯、32 g 2,3-二氨基顺丁烯二腈，混于50 g DMF溶液中。充分混匀后，将混合溶液加热至100 ℃，充分反应（反应时长为10 h）。反应结束时，以减压浓缩法处理DMF，获得黑色油状产物。

（3）合成2-丙基咪唑-4,5-二羧酸。于320 mL HCl溶液（6N）混入上批全量。于低温条件下静置处理，直至溶液中析出结晶为止。经过滤、干燥处理后，获得45.3 g产物。经液相色谱仪检测产物含量为98.1%。熔点及两步总回收率参数分别为263～264 ℃、76.2%。

（4）合成2-丙基咪唑4,5-二羧酸二乙酯。与100 g无水乙醇中混入10 g 2-丙基咪唑4,5-二羟酸。向混合溶液中加入10滴浓硫酸溶液。冷却处理至10 ℃，向混合溶液中加入10 g二氯亚砜。于室温条件下持续反应2 h。按照1∶2比例（甲醇∶氯仿）进行TLC检测。反应后，将混合液pH值调至7（调节方法为碳酸氢钠溶液），去除多余乙醇。提取乙酸乙酯，正己烷及硫酸镁分别进行结晶、干燥处理。过滤结晶，获得11.9 g产物，经检测：含量为97.6%。熔点及回收率参数分别为82～84 ℃、92.3%。

（5）合成4-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。于50 mL二氯甲烷中混入15 g 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯，于-10 ℃温度条件下，混入适量格氏试剂，搅拌后，于2 ℃条件下充分反应（反应时间以1.5 h为宜）。按1∶6比例（甲醇：氯仿）进行TLC检测。反应后，混入100 g氯化铵溶液及120 g乙酸乙酯，提取有机层后，经干燥、蒸发、结晶处理后，获得12.8 g淡黄色晶体，检测含量为96.0%，回收率为90.2%。

（6）合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯。于500 mL三颈瓶内加入55.7 g 4-苯甲基溴、24.0 g 4-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、41.1 g碳酸钾等，搅拌均匀后，以恒温水浴锅加热至60℃。持续反应5h后，按1∶1比例（正已烷∶乙酸乙酯）进行检测。经两次提取分液、洗涤、浓缩、析出、过滤、烘干处理后，获得67.5 g产物，检测含量为98.5%，回收率为94.3%。

（7）反应物合成。按照规范流程分别合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯、4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸甲基酯。二者含量检测结果分别为98.2%、99.5%。合成流程化学式如图1。

图1 合成流程

（8）合成奥美沙坦酯。于1 000 mL三颈瓶中混入80 g最后一步骤中获取化合物、448 g二氯甲烷，混匀后，缓慢加入243.2 g甲醇。于5 ℃条件下，向混合物中混入262.4 g 10%浓度盐酸甲醇。持续反应1 h。按1∶3比例（正己烷∶乙酸乙酯）进行检测。经过调pH、提取、干燥、脱色、浓缩、结晶、过滤、干燥处理后，获得50.4 g粗品奥美沙坦酯，含量水平为99.1%。对粗品进行重结晶处理，获得含量为99.7%的精品奥美沙坦酯。

2 结果

2.1 元素分析

产物各元素质量分数见表1。

表1 产物各元素质量分数（%）

2.2 质谱检测

质谱检测结果见表2。

表2 质谱检测

2.3 HNMR图谱

见表3。

表3 HNMR图谱

3 讨论

奥美沙坦酯片治疗高血压的药理机制为：经口服给药后，由胃肠道进行吸收、水解，生成奥美沙坦产物，这一产物可对血管平滑肌AT1受体与血管紧张素Ⅱ之间的结合反应产生抑制作用，进而干扰血管紧张素Ⅱ经收缩血管这一机制造成患者血压升高[3]。随着奥美沙坦酯药效的发挥，高血压患者的降压效果可逐渐呈现出来。

奥美沙坦酯作为一种化合物，其合成工艺直接决定这种化合物的生产成本及生产效率[4]。近年来，随着高血压发病率的不断升高，生产企业对奥美沙坦酯片合成工艺的要求也随之变化。在这一背景中，奥美沙坦酯合成工艺所暴露出的问题也变得越来越明显。为了改善奥美沙坦酯的合成效果，需注重合成工艺的优化与改进。

本研究在奥美沙坦酯合成工艺基础上，针对各个工艺环节中所使用的溶剂、操作方法等进行优化，其目的为：提高产物纯度，缩短生产耗时，并改善产物质量。

相对于原有奥美沙坦酯合成工艺而言，本研究所选用合成工艺的优势主要体现在以下3方面。（1）以二氯亚砜替代少量浓硫酸。2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯合成工艺无疑是奥美沙坦酯合成中的关键环节。原有合成工艺中，原料中含较多浓硫酸，溶剂采用乙醇，原料溶解环节的耗时在20 h左右。为了实现便捷化合成奥美沙坦酯的目的，同时缩短工艺耗时，本研究将这一工艺改进为：引入二氯亚砜原料，并将浓硫酸用量控制为10滴水平。经改进处理后，在这一环节中，所有原料充分反应所需时间降至2 h左右，而该工艺成本也下降约31.0%。（2）以碳酸钾干燥，并以乙醚进行结晶。干燥、结晶是合成4-2-丙基-1-甲基咪唑-5-羧酸乙酯工艺中的两个关键步骤[5]。在化学合成过程中，原有工艺选用叔丁醇为干燥剂。而本研究工艺流程则采用碳酸钾进行替代，这种工艺设计方法的优势为：这种干燥剂成本较低，且不易受环境因素（储存环境温度、湿度等）影响，将其用于奥美沙坦酯片合成，可在保障合成任务完成的基础上，充分发挥良好的控制成本作用。此外，本研究还将这一工艺中的结晶物质替换为乙醚，从结晶效果来看，所得产物的纯度较原有工艺上升3.9%左右，这一数据充分证实了乙醚在结晶环节中的应用价值。（3）以盐酸甲醇替代乙醇水溶液。奥美沙坦酯合成过程中，酯键水解环节的重要性不言而喻。这一工艺流程的难度在于酯键水解反应具有可逆性特征，如原料及反应温度控制不当，可能引发逆向反应，导致反应时间延长，甚至影响最终的奥美沙坦酯合成效果[6]。原工艺中选用乙酸水溶液为原料，而本研究工艺则以盐酸甲醇进行替代。这种工艺改进方法的优势在于：盐酸甲醇反应过程中无水的参与，避免了酯键水解反应的发生。此外，盐酸甲醇这种原料的溶解效果良好，将其用于奥美沙坦酯合成，可节约该环节的溶剂成本，使该工艺更加符合在工业生产中推广的要求。

采用本工艺合成奥美沙坦酯片，其优势较为明显，这种合成工艺可提高奥美沙坦酯片的回收率，整个合成操作较为简单，易于实施，且耗时较短，成本较少。上述优势充分满足其在工业合成奥美沙坦酯片中推广的要求。

综上所述，采用脱醇、闭环、水解、酯化系列工艺合成奥美沙坦酯，效果良好，这种合成工艺适用于奥美沙坦酯片的工业化生产。