二类无源医疗器械技术审评常见问题分析

张龚敏 李风梅 何泽文 蔡丹丹 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》，基于国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第43号）内容，对广东省二类无源医疗器械技术审评常见问题进行分析。

医疗器械涉及到医药、机械、电子、高分子材料等多个学科，是一个知识密集型的高新技术行业。医疗器械按照其基本特征主要分为无源医疗器械、有源医疗器械及体外诊断试剂。无源医疗器械指不依靠电能或者其他能源，但是可以通过由人体或者重力产生的能量，发挥其功能的医疗器械。本文主要根据国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告内容对广东省二类无源医疗器械技术审评常见问题进行分析[1]。

1.申请表

申请表是注册申请人向行政审批部门递交的法定申请依据（法人代表签字），注册申请人应重视申请表的作用（依申请开展技术审评）。申请表的内容，包括产品基本信息，如产品型号规格、结构组成、适用范围以及企业基本信息，如住所、生产地址等，在注册过程中不得随意变更。而往往这一项材料，申请人不够重视，零散问题多，影响注册证载明内容准确性。如在注册过程中确实存在生产地址变更，申请人应在注册核查资料中予以说明，并提供原生产地址证明及生产记录。包括但不限于按照医疗器械生产质量管理规范等相关要求开展与产品研制、生产有关的质量管理体系文件记录，真实性存疑的，按不通过核查判定。另外，根据《广东省食品药品监督管理局关于试行药品医疗器械相关许可并联审批的工作方案》，一年内（以核查结果通知单日期为准）在原生产地址通过医疗器械注册质量管理体系核查并取得产品注册证，再次申请相同生产范围（《医疗器械分类目录》二级产品类别）医疗器械注册质量管理体系核查的，免现场检查，企业递交样品真实性保证声明代替真实性核查[2]。此项举措，避免了重复医疗器械注册质量管理体系核查，为本省医疗器械产业发展创造了较好的政策环境。

2.综述资料

综述资料产品描述存在问题如下：一是技术资料（作用机制等）含糊不清或未提供详细技术资料；二是配方类产品不说明全部组成成分、含量、各成分的作用，或者与注册核查申请配方信息不一致；三是高分子材料类结构图或剖面图不详细或者不清晰，注明尺寸参数时未明确测量位置。在此建议配方类、合成类产品，应明确产品的作用机制，合成原理、各组分名称、含量、级别（补充证明材料）、效用、基本特性、理化性能、安全性评估资料、供应商、注册证号（如适用）、有效期、入厂检验标准等涉及产品安全有效的相关内容。高分子材料制品，明确产品各组件的材质及等级要求、性能要求；各个组件的设计图纸、工作原理、各部件所起的作用等。原材料应写明分子量、单体或预聚物的分子式、纯度、重金属含量、pH值、力学性能、抗疲劳性、黏度、流变特性、溶出物、小分子残留、光学谱图、原材料牌号、供应商信息，必要时要求提交质量体系文件支持。包装说明通常包括包装的物理特性、化学特性及生物学特性，形式包括但不限于针对包装的检测报告、药包材的证书。属于广东省医疗器械注册人制度委托生产情形时，还应当提交包含能证明相关设计开发技术文件（技术要求、生产工艺、原材料要求、说明书和包装标识等）已有效转移给拟受托生产企业的资料。

3.研究资料

3.1 产品性能研究

产品性能研究不完全等同于原注册产品标准编制说明中性能指标/主要技术指标确定的依据，不限于产品技术要求中的性能指标。申请人往往仅提供了产品技术要求的研究和编制说明。产品性能研究科学合理才能最大程度上表征产品符合设计输入的要求。如以药物洗脱球囊导管为例，如下表1所示。

对于化学性能要求研究，高分子材料类可根据产品原材料特性和加工工艺特点，参考相关国家标准/行业标准（如医用输液、输血、注射器具的国家标准）制定申请注册产品的具体技术要求、试验方法及判定标准。对于采用非国家标准/行业标准或国际标准化组织（ISO）发布的标准中规定的金属材料制造的医疗器械产品组件，除在注册产品技术要求中对该组件的所有组成金属材料的化学成分及显微组织进行规定以外，还应考虑制定有害金属离子析出量的控制指标，如镍、钴、钒、铅等。

表1.药物洗脱球囊导管性能研究

3.2 生物相容性评价

生物相容性评价存在问题如下：①生物相容性研究评价依据、接触时间和与人体接触的性质等不明确；②试验样品非最终成品，如仅提供原材料生物学试验报告；③试验样品不具有代表性，如包内产品仅选择部分需要评价的产品进行试验，或含涂层器械未选择涂层区域检测；④液体或凝胶状产品未使用原液进行试验；⑤浸提介质仅使用极性或非极性一种溶剂；⑥包类产品二次灭菌未重新评价生物相容性；⑦颜色有差异的高分子产品未分别进行生物相容性评价；⑧仅提供符合RoHS指令的检测报告。针对存在的常见问题，建议生物相容性评价时应首先明确评价的标准及各部件标准的化学名称、接触分类（表面器械、外部接入器械、植入器械）、组织的接触类型（黏膜、损伤表面、循环血液等）、接触频次（频繁更换）、与人体接触的累积时间(短期、长期、持久）。另外，生物学试验应在最终产品、取自最终产品中具有代表性的样品或与最终产品以相同工艺过程制得的材料，或以上样品或材料制备的合适的浸提液进行，包内产品应选择各种组件（需要评价）的有代表性的部分按照比例组合成试验样品，有涂层的器械试验部分应包含涂层及基质材料，即使基质材料不与组织接触，如使用了黏合剂或溶剂密封，试验样品应包含粘结和/或密封处有代表性部分。此外，生物学试验应采用样品原液进行，如原液不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例选择的依据。最后，浸提介质应充分考虑极性浸提介质如生理盐水和非极性浸提介质如棉籽油两种介质。细胞毒性试验优先使用含血清培养基作为浸提介质，含血清培养基能支持细胞生长并具有极性和非极性两种介质特性。

3.3 产品有效期

有效期验证资料一般包括，完整的加速老化试验报告、完整的实时老化试验方案、迄今为止的实时老化试验报告。具体如下：①与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架寿命、储存运输条件等；②申请人在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告；③实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；④加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；⑤包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；⑥申请人认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。

4.临床评价资料

医疗器械临床评价有《免于进行临床试验的医疗器械目录》（以下称目录）产品的临床评价、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价及临床试验三种途径。

4.1 《目录》产品临床评价要求

临床试验豁免不等于豁免临床评价，申请人往往忽视这一点，未提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料或与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明。对已获准境内注册医疗器械（对比产品）的信息，例如性能指标等，应能提供合法来源，可提交但不限于对比产品的标准/技术要求、检验报告、使用说明书、注册证及其附件等。与对比产品有差异的项目应予以识别并进行差异分析，差异不应引起安全性、有效性的降低并提供支持性资料。产品名称及适用范围的核定一般不超出《目录》描述，原则上需与《目录》一致。

4.2 同品种医疗器械临床评价要求

该路径的基本条件是与所选择的同品种医疗器械基本等同且所收集的同品种医疗器械的临床数据充分、证据有力。临床研究文献数据要求：①文献等研究数据应在合法平台（期刊）公开发表；②检索和筛选需确保可重复，避免人为剔除不利数据；③筛选需提供方案和报告，纳入分析的所有文章还需提供全文（中文）；④文献应能确认所用的产品是同品种产品（型号规格，必要时需明确注册证编号）；⑤申请多个适应症的，每个适应症都应有对应的文献支持；⑥推荐采用牛津循证医学中心制定的临床证据水平评价标准。

4.3 临床试验

根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，自2019年1月1日起，医疗器械（包括体外诊断试剂）临床试验申办者应当选取已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（食品药品监管总局国家卫生计生委令第25号）和《体外诊断试剂注册管理办法》（食品药品监管总局令第5号）的有关要求开展临床试验[3]。

需注意的是应在具有资质的检验机构检验合格后1年内开展临床试验。对于其中检验机构的1年内的产品注册检验合格报告，在多中心开展临床试验的情形，是以检验报告出具时间至临床试验牵头单位伦理审查通过时间计算1年有效期；在非多中心开展临床试验的情形，是以检验报告出具时间至每家临床试验机构伦理审查通过时间分别计算1年有效期。

医疗器械临床试验应当在2个或者2个以上医疗器械临床试验机构中进行。多中心简言之即按照同一方案，在3个及以上（含3个）临床试验机构实施试验。两家机构试验不属于多中心试验，应当各自做试验，分别出具报告且应当独立符合相关要求。

临床试验应重点关注对照组、试验样本量、比较类型、界值、评价标准、方案与报告的一致性、不良事件等内容。尽可能采用前瞻性、随机、对照、盲法的试验设计。对照组可设置境内已上市的产品且尽可能选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的等价产品。需明确比较类型（优效检验、等效或非劣效检验等），如试验设计方案为优效，试验结论为非劣效，技术审评认为此临床试验不符合要求。

5.产品技术要求

产品技术要求遵循的原则有《医疗器械产品技术要求编写指导原则》、适用的强制性国家/行业标准、推荐性国家/行业标准（推荐采用，不适用条款需详细说明）。广东省注册核发要求制定的附录内容：①义齿类产品：明确原材料名称、注册证信息、生产商；②配方类产品：具体配方或配方组成及比例、原材料级别；③体外诊断试剂：抗原抗体等主要材料的供应商；④注册技术审查指导原则中有原材料、关键元器件相关信息要求；⑤其他相关原材料、关键元器件信息由审评中心写入技术审评报告中留档备查。

产品技术要求常见问题：①性能指标低于适用的国家标准、行业标准或未采用最新发布的国家标准、行业标准或与国行标不一致或有缺漏适用项，检验方法与国行标不一致且未提交充分证据优于国行标测试条件；②性能指标低于临床对比产品且未提交差异性不影响产品安全有效的证据材料；③配套使用的组件（产品）或相应的接口（头）未制定相关指标；④包类产品，产品技术要求中未明确所有组件的性能要求并开展全项目检测（组件不得低于相应适用的国家标准、行业标准）；⑤产品技术要求出现封面、英文名称、商品名称、商标、产品的适用范围（预期用途）、分类、结构组成描述、编制说明、检验规程（则）及生物相容性等内容，医疗器械产品技术要求编号未留空；⑥未按照广东省内注册核发要求增加附录（原材料、关键元器件）内容，未明确型号规格划分说明；⑦未提供送检产品技术要求原件，或前后符合性条款不一致或出现编辑性错误。

6.注册检验报告

送检样品应为成品，在已证明所检产品试样可代表终产品对相关性能要求进行检测的前提条件下，申请人可在注册检测过程中采用产品试样代替终产品进行检验。检验报告上条款应与产品技术要求一致，并在具备医疗器械检验资质的检验机构进行注册检验。

7.产品说明书

医疗器械产品说明书应符合相关的法规、强制性标准、专标及规范性文件的要求。可参考以下具体文件《医疗器械说明书和标签管理规定》、标准（强标、专标）及注册技术审查指导原则对说明书的要求。此外，《广东省医疗器械说明书编写指导原则》及临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的等价产品使用说明书也可参考。

8.结语

无源医疗器械种类繁多，特征千差万别，标准相对较少，相应的指导原则也还在不断完善中，这就给无源医疗器械的技术审评提出了较大的挑战。为增强医疗器械注册工作的经验累积，进一步提高注册审评质量，现将自己的个人心得分享给大家，以期抛砖引玉，使无源医疗器械的注册技术审评更加科学。