系统评价中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效

王 莉，齐 梦，李前进，姚 杨，雷晓娟，姚 巍

(西安医学院第一附属医院科研科， 陕西西安710077)

单纯疱疹是由人单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)感染所引起的一组以皮肤改变为主的常见传染病。疱疹病毒一般分为两个血清型HSV-Ⅰ型和HSV-Ⅱ型。Ⅰ型主要感染于眼部；Ⅱ型主要感染生殖器官，偶见眼部感染。人体是单纯疱疹病毒唯一的自然宿主，幼年时普遍容易感染该病毒[1]。

单纯疱疹病毒可长期潜伏在三叉神经节的感觉神经元内，在一些非特异性刺激，如上呼吸道感染、发热、月经、劳累和外伤等条件下，单纯疱疹病毒能直接感染角膜上皮细胞或内皮进入角膜实质，从而引起角膜感染，称之为单纯疱疹病毒性角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)[2]。由于病毒对靶细胞的毒理和机体对病毒感染的反应不同，使HSK具有不同的临床表现，据此将HSK分为上皮型角膜炎、营养性角膜病变、基质性角膜炎和角膜内皮炎。HSK治疗以给予有效的抗病毒药物抑制病毒活性为主，常用的抗病毒药物有更昔洛韦(ganciclovir，GCV)和阿昔洛韦(acyclovir，ACV)。ACV局部滴用角膜穿透性不好，对基质型和内皮型角膜炎治疗效果欠佳，眼膏剂型部分程度上可以弥补这个缺陷，使用ACV眼膏5次/d，持续使用14 d，可获得较理想的治疗效果[3]。目前GCV和ACV是临床抗病毒治疗的一线药物，GCV对常见病毒的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC 90值)比ACV高10～100倍，生物利用高，半衰期长，比ACV疗效更佳。

单纯疱疹病毒性角膜炎在中医学中属“聚星障”“花翳白陷”等范畴[4]。在临床治疗中，单纯运用ACV治疗单纯疱疹病毒性角膜炎有不良反应多和复发率高的劣势，单纯运用中药治疗又有治疗疗程长、患者依从性差的缺陷，单纯运用西药治疗HSK或者单纯运用中药治疗HSK均不能取得良好的效果。因此，许多研究者从中西医结合治疗角度出发来探究治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的最佳方法，并且取得了一定的成效。姚义珍等[5]分3型诊治HSK发现：发病初期属风热客目症采用银翘散治疗，病情中期症属湿热犯目采用龙胆泻肝汤或者泻青丸治疗，病情后期症属阴虚夹风采用加减地黄丸治疗；并在以上中药治疗基础上联用阿昔洛韦，中西医结合治疗组总有效率达到100%。

采用中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎具有良好的临床疗效，目前，在临床中有许多的运用中西医结合治疗HSK的临床分析以及随机对照试验的文献研究，但采用中西医结合进行HSK治疗的系统评价研究未见报道。因此，本研究对中西医结合治疗HSK的随机对照试验进行系统评价，从而获得中西医结合治疗HSK的临床循证依据，以期可以指导及辅助临床治疗单纯疱疹病毒性角膜炎。

1 材料与方法

1.1 文献检索

使用计算机检索万方医学数据库、维普数据库(VIP)和中国知网(CNKI)等国内中文数据库2005—2018年所有采用中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的随机对照试验。

检索关键词主要有“单纯疱疹病毒性角膜炎”，“中西医结合治疗”或者以“单纯疱疹病毒性角膜炎”并“中西医”等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型

临床随机对照试验(RCT),研究的文种限制为中文，并且对是否采用单盲或双盲方法不予限制。

1.2.2 研究对象

罹患HSK的患者，年龄、性别和种族不限；选用研究方案中应具有明确的“随机分组”或者“随机” 字眼；研究方案具有明确的诊断标准以及清晰的病例对照。

1.2.3 干预措施

选用的研究方案应有明确的诊断标准和疗效判定标准。治疗组(实验组)：以西药阿昔洛韦(质量分数0.1%阿昔洛韦滴眼液；质量分数3%阿昔洛韦眼膏)等为基础治疗药物，联合中药方剂(组合方剂或者自拟方剂)进行治疗；对照组：以治疗组相同的基础药物进行治疗，并且可以加用其他西医抗病毒药物进行治疗。

1.2.4 观察指标

观察中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗效果、复发率和平均治愈时间。治疗效果通过总有效率评定，治愈为症状消失，荧光素钠液染色转阴；好转为症状减轻，角膜溃疡面减少、变浅，荧光素钠液染色阳性；无效为症状与角膜溃疡面无变化或加重[6]。复发率即统计1或者2年后中西医结合治疗单纯疱疹病毒角膜炎的复发情况。平均治愈时间即实验组或对照组最早显效时间和最迟显效时间的平均值。

1.3 文献排除标准

凡非随机对照试验、动物的研究试验、治疗组和对照组均采用中药治疗或西药治疗，或者治疗组和对照组的联合用药过多，个人病例的经验总结以及文献综述类的研究均予以排除。

1.4 诊断标准

西医诊断标准按照文献[7]。中医的诊断标准：黑睛星点翳障，或聚或散，或连缀成片，形如树枝或地图状，抱轮红赤；干涩畏光，刺痛流泪；黑睛荧光素染色，病变区呈阳性；病变区黑睛知觉减退；常有外感风热或眼部外伤等诱因[8]。

1.5 质量评价与资料提取

分别由2名评价员独立完成文献的筛选，对产生分歧的信息再进行分析和讨论。资料提取的内容应包含以下几个方面：1)文献基本信息(包含文献的研究题目、发表刊物、发表年份以及第一作者信息等)；2)文献中实验组与对照组的基本信息(年龄、性别、病例数、用药情况和疗程等)；3)文献的研究类型以及质量评价的信息(含所用随机法、是否采用盲法以及是否存在偏倚来源等)；4)选取的结局指标。根据Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件对所纳入文献进行方法学的质量评估。

1.6 统计分析

采用Revman 5.3软件进行Meta分析。首先分析纳入研究的人群、给药方式以及使用剂量等影响临床异质性因素，决定是否采用亚组分析或敏感性分析; 然后采用χ2检验分析统计学异质性，若无异质性[P>0.10，(I2≤50%，其中I为衡量多个研究间异质程度大小的指标)]则采用固定效应模型进行Meta分析；若存在异质性(P≤0.10，I2>50%)则首先分析异质性的原因，确定是否能用随机效应模型进行Meta分析。若研究间存在明显的临床异质性，则不进行合并，只对其进行描述性分析，根据纳入研究结果决定是否选用漏斗图进行发表偏倚分析。分类资料用比值比(OR)作为疗效效应量，计量资料采用均数差(MD)作为疗效效应量,二者均以95%可信区间(CI) 表示。

2 结果与讨论

2.1 文献检索结果

首次检索获得相关研究1 020项，剔重后剩余337项研究。通过阅读研究题目、摘要等剔除与研究内容明显不符合的文献；进一步阅读全文，排除不符合纳入标准的文献；再复读剔除干扰项目多的文献，最终纳入15 项临床随机对照试验研究[6-20]。研究筛选流程见图1。纳入文献的基本情况见表1。方法学质量评价见图2。

2.2 Meta分析

2.2.1 总有效率分析

将纳入的14项临床研究的治疗组(实验组)与实验组的总有效率进行Meta分析。共有1 380 例患有单纯疱疹病毒性角膜炎的患者，实验组743 例，对照组637 例。异质性检验表明研究间无异质性(I2=0%，P=0.95)，采用固定效应模型。由Meta分析结果可知:中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的总有效率优于单纯西医治疗，差异具有统计学意义[OR=5.23,95% CI (3.51，7.80)，P<0.000 01](图3)。

图1 研究筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

表1 纳入研究的基本情况表

注：①为总有效率；②为治愈时间；③为复发率，即研究中未提及的。

图2 纳入研究的方法学质量评价Fig.2 Quality evaluation of the included studies

图3 中西医结合治疗HSK对比单一西医治疗HSK的总有效率Fig.3 Total effective rate of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

2.2.2 复发率分析

纳入的研究中有9 项研究对治疗2～4个疗程后，0.5～2年随访的复发率进行了分析比较，异质性检验表明：研究间无异质性(I2=0，P=0.93)，采用固定效应模型。由Meta分析的结果可知：中西医结合治疗单疱性角膜炎的复发率要低于单独使用西药,差异具有显著的统计学意义[OR=0.32，95% CI(0.22，0.45),P<0.000 01](图4)。

图4 中西医结合治疗HSK对比单一西医治疗HSK的复发率Fig.4 Recurrence rate of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

2.2.3 平均治愈时间的比较分析

纳入的研究中有8 项研究分别比较了治疗组(实验组)和对照组的平均治愈时间，异质性检验表明：研究间有很高的异质性(I2=92%，P<0.000 01)，进一步进行敏感性分析。排除异质性大的研究[11]再做一次Meta分析，结果显示：研究间具有中等异质性(I2=43%，P<0.000 01)。但由于所排除的研究符合纳入标准，质量较高，因此，将平均治愈时间的Meta分析合并此项研究，采用随机效应模型。由Meta分析的结果可知：采用中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的治愈时间明显小于采用单一使用西药治疗的治愈时间,差异具有统计学意义[MD=-5.40，95% CI(-6.41，-4.40)，P<0.000 01](图5)。

2.3 发表偏倚分析

对纳入以中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的总有效率为结局指标的进行研究，以效应量的标准误作为纵坐标，以各研究的效应量OR的对数值作为横坐标绘制倒漏斗图(图6)，倒漏斗图示左右有不对称性，故提示有可能存在发表偏倚。

单纯疱疹病毒性角膜炎简称单疱角膜炎，是致盲性角膜病最主要的原因。其临床特点为反复发作，多次发作使角膜混浊逐次加重，最终可导致失明。HSK的治疗目的是抑制病毒在角膜内的复制，以减轻炎症反应引起的角膜损害。有研究发现病毒活化增殖导致 HSV 感染引起的免疫反应是造成角膜组织损害的主要机制[2]。阿昔洛韦联合局部激素治疗HSK有良好疗效,但由于其不能杀灭潜伏于三叉神经节内的病毒,故不能有效控制复发。中药主要通过抑制或杀死HSV病毒，以达到治疗HSK的目的，其机制一方面可能与直接灭活病毒或诱生干扰素,与减少或阻断病毒mRNA的翻译有关；另一方面还可以调整免疫系统,增强免疫功能[23]。

图5 中西医结合治疗HSK对比单一西医治疗HSK的平均治愈时间Fig.5 Mean cure time of combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

图6 中西医结合对比单一西医治疗HSK的漏斗图分析Fig.6 Funnel plot analysis in combination of Chinese and western medicine in treatment of HSK compared with single western medicine

临床治疗常用中医辨证论治、单方加减、西药治疗和中西医结合治疗等。由于近年来抗病毒西药的疗效不够显著，并且对复发型的单纯疱疹病毒性角膜炎的疗效较差，而中西医结合治疗HSK是将中医辨证诊治等与西医基础治疗结合起来，结果显示：中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎在提高总有效率、降低复发率及缩短平均治愈时间方面均优于单独使用西医治疗单纯疱疹病毒性角膜炎[24]。临床治疗采用中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎不仅能在治疗中抓住病机，还能在治疗中依据中医基础理论的诊疗标准达到一人一方，同病不同药，同药不同量，最终做到个体化给药，以实现中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的成功。

本次研究是对有关中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的随机对照试验进行分析，最终纳入15项研究。对15项研究进行总有效率Meta分析，得出的结果显示：合并OR(95%CI)，发现数值具有一定的稳定性、可靠性，揭示了使用中西医结合治疗单纯疱疹病毒角膜炎的临床总有效率优于单纯使用西药疗法。

同时，在对所纳入的研究分别进行临床复发率和平均治愈时间的Meta分析，结果显示：中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎能显著降低单疱角膜炎的复发率和平均治疗时间。因此，中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎具有临床疗效好、复发率低及平均治愈时间短的优势，在临床实践中具有非常大的潜力。

本次研究还是存在一定的局限性，表现为：1)系统评价的样本量少，纳入研究的文献只有15篇，总例数1 521 例，实验组815 例，对照组706 例;2)纳入的研究方法学质量偏低，只有1篇文献[13]明确实验采用单盲法，其他的研究均未对分配隐藏和盲法进行报告，易导致发生偏倚和选择偏倚的可能。以上各潜在的不良因素都会影响评价质量。

对平均治愈时间进行的Meta分析中，纳入的15 篇研究中有8 项研究分别比较了治疗组(实验组)和对照组的平均治愈时间，异质性检验表明研究间有很高的异质性(I2=92%，P<0.000 01)，故进行了敏感性分析，并排除了一项异质性大的研究。然后对这6项研究进行Meta分析，异质性检验表明研究间有中等程度的异质性(I2=43%，P<0.000 01)。由于敏感性分析排除的研究符合纳入研究标准，并具有较高的质量，最终合并此项异质性大的研究，采用随机效应模型。

3 结论

综上所述，中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎具有总有效率高，复发率低，平均治愈时间短的优势。本研究也表明：中西医结合治疗HSK能有效地改善单纯疱疹病毒性角膜炎的症状，明显提高总有效率和治愈率。中医治疗疾病发挥整体观念，全面辩证调治，从多途径、多靶点及综合起效的特点，克服化学单一、阻断和对抗治疗的现象。

因此，在选择治疗HSK的药物时，中西医结合治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的综合疗效优于单纯使用西药治疗，值得推荐使用。但是，因为本研究还存在方法学质量偏低等的局限性，仍需要更多高质量的随机对照试验进行验证。