前庭性偏头痛的研究现状

赵月 毕国荣 ○☆

【关键词】前庭性偏头痛 眩晕 偏头痛 前庭

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM），是神经内科常见的一种疾病，因其反复发作的特点，严重影响着患者的生活质量，VM越来越受到神经科和耳鼻喉科学者的关注，近些年在各方面专家的努力下VM的发展取得了巨大进步，但目前仍然没有一个诊断的金标准，国际头痛学会（International Headache Society）制定的VM诊断标准是基于VM的临床表现和患者的病史，与此同时VM的病理生理机制并不清晰，目前有几种假说，药物治疗方面缺少大样本多中心的随机对照试验验证药物有效性，值得探究的问题还有很多。本文介绍了前庭性偏头痛的历史演变、流行病学特点、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断与鉴别诊断、治疗的研究现状。

1 历史演变

“前庭性偏头痛（Vestibular migraine）”这一术语最早由Boenheim在1917年提出，但未被广泛认同，在1999年由Dieterich与Brandt再次提出，并倡导用 “前庭性偏头痛（Vestibular migraine）” 作为此类疾病的诊断[1]，2001 年Neuhauseretal发表了具有里程碑意义的论文，在此论文中Neuhauseretal将此类疾病描述为 “偏头痛性眩晕（MV）”，并提出了偏头痛性眩晕的初步诊断标准[2]，在此基础上Barany协会和国际头痛协会进一步研究和分析，在2012年为VM建立了更加具体的诊断标准，并在2013年ICHD—IIl的附录中新纳入了VM及其诊断标准，至此，此类疾病正式被国际社会认定为“前庭性偏头痛（VM）”。

2 流行病学特点

在人口统计学和流行病学调查结果显示，女性更易患VM，男女比例约为1：2到4.5，女性平均发病年龄为 37.7岁，男性平均发病年龄为42.4岁[2]。有人提出，这和女性易患偏头痛的原因相似，是受到女性的内分泌系统的影响，也有人提出VM具有遗传原因，即常染色体显性遗传，而男性的表现出相应表型的百分率低[3]，但这些并未得到明确证实。目前仍缺少针对中国人群VM患病率的研究，在FORMEISTER等[4]2018年的研究中，在美国眩晕或头晕的年患病率为11.9%，以眩晕为主诉的人当中23.4%符合VM诊断标准，其中仅有10%患者被诊断明确。一项多中心研究发现，偏头痛患者中，VM的患病率为10.3%[5]，VM患者大多（约3/4）有长期的偏头痛病史，其中1/2在五年以上偏头痛病史后发展为VM，1/4在10年偏头痛病史后发展为VM[6]，第一次偏头痛发作后平均8.4年发展为VM[7]。

3 发病机制

VM的发病机制仍在争论当中，需要进一步探究，目前有以下几种假说。

3.1三叉神经血管学说三叉神经眼支支配内耳，外界刺激会导致内耳血流显著增加，血管通透性改变，血浆蛋白外渗进入内耳，造成无菌性炎症，引起前庭症状[8]。三叉神经支配的内耳动脉痉挛可以解释外周前庭症状和耳蜗症状以及偏头痛症状，符合短暂的VM发作的机制，不能解释发作持续几小时或几天以上的VM，不符合中枢前庭症状发作的特点[9]。

3.2 Cav2.1（P/Q型）离子通道学说在患有偏瘫性偏头痛和间歇性共济失调2型的患者中发现电压门控钙通道缺陷，这两种疾病表现为明显的偏头痛症状和前庭类似症状[10]。动物实验证明，该通道是三叉神经血管反射的调解者，Cav2.1通道有助于调节在硬脑膜、三叉神经节和脊髓三叉神经核内的降钙素基因相关肽的释放，在内耳三叉神经血管的终端可能有相同的影响[11]。

3.3遗传学学说BAHMAD等[12]研究了一个四代家族，其中患有前庭性偏头痛的成员有10个，显示出该疾病具有常染色体显性的遗传特征，该疾病基因位于染色体5q35上。另一项研究发现染色体22 q12上有VM的基因位点[13]。随后同一作者研究了一个大型谱系，发现大多数女性患病成员共有11 q的一个区域，这一区域可能包含女性易感的等位基因[14]。

3.4 皮质扩散抑制学说（cortical spreading depression，CSD）皮质扩散学说也是偏头痛先兆的神经生理机制的假说，大脑皮层从刺激部位向周围扩散细胞去极化波（抑制性皮质电活动），在到达多感觉前庭皮层时可能会引起前庭症状[15]。皮质扩散抑制的出发点最可能在脑区17，因为此位置的神经元密度最高，而保护大脑皮层不受CSD影响的星形胶质细胞密度最低[16]。脑区17是枕叶视觉皮层，能够解释偏头痛的视觉先兆。

3.5神经递质重叠学说降钙素基因相关肽、血清素、去甲肾上腺素和多巴胺、5-羟色胺等神经递质在偏头痛的发作中起重要的作用，而这些神经递质也参与中枢和周围前庭神经活动的调节。5-HT的受体不仅在中枢内广泛分布，在外周前庭器官内也有分布，如半规管[17]。所以这些神经递质参与了偏头痛机制以及前庭症状的产生，并且也参与了焦虑反应的形成，从而解释了平衡失调、焦虑和偏头痛的某些方面的联系[18]。

3.6中枢信号整合异常学说实验研究发现前庭性偏头痛患者的痛觉和前庭系统之间有很强的互连和信号传递，导致VM的发生。对前庭性偏头痛患者的三叉神经皮肤区域的疼痛电刺激引起眼球震颤[18]。人类脑核磁共振功能成像研究中受前庭刺激影响的中枢区域与偏头痛痛觉的区域重叠[19-20]。

实际上，并没有一个学说能够完美解释前庭性偏头痛的所有症状，VM的发病可能是多种机制共同参与的结果。例如，在某些刺激的作用下，三叉神经血管通路被激活，刺激传入前庭神经和脑干，神经递质、皮质扩散抑制、以及中枢信号整合的共同作用后产生相应的前庭症状[18]。

4 临床表现

4.1诱因对大多数患者来说，VM是一种反复性发作性疾病，眩晕和头晕是最常见的主诉，与偏头痛的发作有相同的诱因，包括月经、不规律的睡眠、压力、体力消耗、脱水、食物和饮料，以及强烈的感官刺激，如视觉刺激。VM患者会经历反复的、意想不到的、剧烈的眩晕发作，他们可能会认为这些发作是不可预测的、无法控制的，因此，焦虑与恐慌可能引发回避行为[21]。

4.2主要症状作为主要症状的眩晕等前庭症状和头痛常常关联出现，但也因人而异，甚至在同一个人身上表现也不同，眩晕可能发生在头痛之前，也可以发生在头痛时或头痛后。一项研究表明，在534例偏头痛伴眩晕的患者中，33%只有眩晕，40%眩晕为主要症状不伴或伴有头痛，17%头痛为主要症状，眩晕偶尔伴随头痛出现，其他患者眩晕和偏头痛的关系不明确[22]。少于50%的人在每次发作时都有两种症状，大约6%的人表现为与偏头痛与眩晕发作交替出现[2]。发作时间从几秒到几天不等，最常见的是5 min到72 h之间，一项针对多个研究的meta分析显示，12.6%发作持续几秒钟，20.2%几分钟到1 h，28%几个小时，25.8%的患者持续几天[23]。患者描述前庭症状主要为，感觉地面从脚下滑过（40.6%），感觉发生了地震 （27.7%），感觉在船上摇摆（26.7%），感觉踩空（24.8%），感觉从后面被推到（19.8%），感觉被拉到一边（8.9%），感觉周围在转（5%），或者感觉从高处坠落（2%）[24]。VM的表现形式也会随年龄而异，绝经后女性眩晕症的发作会取代偏头痛的症状[25]。

4.3 伴随症状恶心（59.9%）、畏光（44.4%）、恐声（38.9%）、呕吐（17.8%）、心悸（11.5%）、耳鸣（10.7%）、耳胀（8.7%）和听力损失（4%）[26]。

前庭性偏头痛的临床特点是，反复发作，临床症状多变，视觉刺激或非固定的姿势运动可诱发眩晕[24]，偏头痛和眩晕可以不同时出现，发作时间从5 min到3 d不等，眼震不典型，以位置性眼震为主，经常伴有焦虑。

5 辅助检查

包括常规检查和耳-神经学检查，耳-神经学检查包括：纯音听力测量、冷热试验、眼震电图、视频头脉冲试验、脑干听力诱发反应、前庭诱发肌源性电位（vestibular evoked myogenic potentials，VEMP）和磁共振（MRI）等。前庭性偏头痛患者纯音听力测量可发现轻到中度听力下降，进展缓慢，这点区别于Ménière病。有研究发现，冷热试验总眼震速度小于79 deg/sec可以提示诊断前庭性偏头痛，但大多数前庭性偏头痛患者眼震总速度并不低于79 deg/sec[27]。与健康的志愿者相比，VM患者在cVEMP时的肌电图振幅更小，并且延迟延长[28]，然而，这些发现并不是 VM特有的，并没有足够的证据证明VEMP可以诊断VM，只能用于排除其他疾病，明确前庭的状态。功能核磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）显示VM患者在发作间期表现出多模态联合脑区（BA 40,BA 31/5）的活动增加以及枕区活动的减少，研究还发现了额颞区的活动减少，如参与了空间记忆和导航的海马区[29-30]，fMRI的这些表现可能提示VM。目前VM没有任何特征性的辅助检查手段，我们可以通过这些检查排除其他疾病。

6 诊断与鉴别诊断

与偏头痛一样，前庭性偏头痛没有确切的实验室指标或者病理指标进行诊断，经验性诊断依靠病史和临床表现。2018年ICHD-3中新纳入了明确的VM诊断标准，如表1。

有许多疾病易与前庭性偏头痛混淆，需要与之鉴别，与此同时也有考虑到共病的可能。VM的鉴别诊断见表2。

其中最容易与VM混淆的疾病是Ménière病，几项研究表明，前庭性偏头痛（VM）和梅尼埃病（MD）的症状有明显的重叠,比如发作性眩晕、耳鸣、持续或波动的感音神经性听力丧失、耳胀。许多VM患者中出现了眩晕发作但不伴有偏头痛，在这种情况下，这两种疾病的区分往往是困难的。目前还没有明确的诊断测试能够可靠地区分这两种疾病，MD有明显的低频感音性听力损失，即感觉神经性耳聋，是鉴别两种疾病的主要特征，冷热试验可发现MD患者有一侧前庭功能减退[32]。

7 治疗

治疗分为药物性治疗和非药物性治疗，药物性治疗包括急性发作期药物和预防性药物。目前应用于VM的药物治疗的研究数据大多基于回顾性队列研究和小型随机对照试验，没有达成共识的治疗指南，需要进行大样本的随机对照试验探究。

7.1急性期治疗的药物阿莫曲坦（Almotriptan），佐米曲坦（Zolmitriptan），舒马曲坦（Sumatriptan）等曲坦类药物，一项研究显示，5 mg佐米曲坦对38%的VM发作期患者有效，而安慰剂组只有22%患者症状有改善。但是，这项研究的有效性受限于其巨大的置信区间和患者数量过少（n=10）[33]。但曲坦类药物有可能导致血管痉挛，加重急性期症状。其他效果略差的急性期药物有阿片类，非甾体类抗炎药，麦角类[34]。

7.2 预防性药物氟桂利嗪 （Flunarizine）， 普萘洛尔（Propranolol），托吡酯（Topiramate），文拉法辛（venlafaxine），丙戊酸（valproic acid），乙酰唑胺（Acetazolamide），桂利嗪（cinnarizine），利扎曲坦（Rizatriptan）。当患者主诉有耳鸣等明显听觉症状时托吡酯为首选，乙酰唑胺与拉莫三嗪适用于难治性患者[6]，乙酰唑胺在降低眩晕和头痛发作的频率和严重程度方面的效果更为显著[35]。有随机对照实验证实了文拉法辛、氟桂利嗪和丙戊酸预防VM的有效性和安全性，文拉法辛控制在调整情绪方面具有优势。丙戊酸和文拉法辛在减少眩晕发作次数方面优于氟桂利嗪，但丙戊酸在减轻眩晕严重程度方面不如文拉法辛和氟桂利嗪效果好[36]。

表1 VM的诊断标准[31]

表 2 VM 的鉴别诊断[6、23、32]

7.3非药物治疗健康的生活方式、前庭康复训练以及针灸治疗。

8 展望

对于前庭性偏头痛还有许多值得探究的地方，VM的病理生理机制的临床和基础科学研究是非常有前景的，了解了病理生理学机制能够更好地理解这一疾病，从而提出更精确更具体的诊断标准和治疗指南。