苯二氮类药物在抑郁障碍中使用现状☆

赵杰 吴政霖 洪武方贻儒 ※◎○☆

1 BZDs使用的流行病学调查数据

抑郁障碍患者在初始抗抑郁药物治疗期间联合使用BZDs，这种处方模式较为普遍。在2001-2014年期间，美国抑郁障碍患者使用这种联合BZDs的处方模式呈上升趋势，从2001年的 6.1%上升至2012年的 12.5%，年均增长0.49%，直至2014年，这种处方模式增长率进入平稳期为11.3%[2]。我国关于抑郁障碍患者服用BZDs的报告并不多见。司天梅等[3]调查2006年我国10省市抑郁障碍患者药物治疗现况，结果发现，在1354例抑郁障碍患者中，590例（43.6%）患者使用BZDs，在抗抑郁药治疗基础上合并使用的患者为 555例（43.3%），其中 528例（41.2%）合并 1种BZDs、25例（2.0%）合并 2 种 BZDs、2例（0.2%）合并 3种BZDs。我国关于重度抑郁症患者长期使用BZDs的调查[4]显示，在接受评估的1192例重度抑郁症患者中，516例（43.3%）使用 BZDs，432 例（36.2%）长期使用 BZDs（时间超过3个月）；在长期使用BZDs的患者中，411例（95.1%）使用1种BZDs，21例 （4.9%）同时使用2种或 2种以上BZDs，其中最常用的药物为阿普唑仑（n=202，44.4%）、氯硝西泮（n=146，32.1%）、劳拉西泮（n=57， 12.5%）；长期使用BZDs的抑郁症患者，主要原因是睡眠问题占64.8%，焦虑症状占19.7%，两者同时存在占9.3%[4]。这些数据提示BZDs的使用在抑郁障碍治疗中有待进一步规范。

2 关于抑郁障碍中使用BZDs的各项指南及专家建议

本文根据以下指南[5-13]整理出在抑郁障碍治疗中使用BZDs的建议，涉及方面包括共病焦虑、疗效不足的联合治疗、抗抑郁药物不良反应处理、缓解紧张症状以及药物使用障碍患者或自杀风险患者的解决方案（详见表1）：2010年美国精神病学会（American Psychiatric Association，APA）《抑郁障碍治疗指南 （第3版）》（简称APA指南），2015年中华医学会精神医学分会 （Chinese Society of Psychiatry，CSP）《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》（简称 CSP指南），2017年 《苯二氮类药物临床使用专家共识》（简称BZDs共识，2013年世界生物精神病学学会联合会（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP）《单相抑郁障碍生物治疗指南第一部分：抑郁障碍急性和持续治疗更新》（简称2013年 WFSBP指南），2017年《单相抑郁症的药理学治疗：世界生物精神病学学会联合会（WFSBP）指南摘要》（简称 2017年 WFSBP指南摘要），2015年英国精神药理学协会（British Association for Psychopharmacology，BAP）《用抗抑郁药物治疗抑郁障碍的循证指南（修订2008年版）》（简称BAP指南），2009年英国国家卫生与保健优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）《成人抑郁障碍的识别和管理指南》（简称NICE指南），2016年加拿大焦虑与心境障碍治疗网络（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments，CANMAT）《成人抑郁障碍的管理》（简称CANMAT指南），2012年欧洲精神病学协会 （European Psychiatric Association，EPA）《自杀治疗与防治》（简称EPA指南）。其中APA指南中I级推荐为充分临床信心推荐；II级推荐为中度临床信心推荐；临床III级推荐为可根据个人情况使用。CSP指南中B级推荐为建议；3级证据为前瞻性非随机对照试验、病例报告或回顾性研究。2013年WFSBP指南中1级推荐为疗效和安全性平衡；A级证据为来自随机对照试验的优良证据。BAP指南中B级推荐为直接基于1级或2级证据而推断出的建议；1级证据为meta分析和（或）随机对照试验。

表1抑郁障碍治疗中使用BZDs的各项指南及专家建议

2.1共病焦虑障碍抑郁障碍与焦虑障碍共病十分常见，在治疗过程中应注意快速起效、控制症状、提高临床缓解率。2013年WFSBP指南[5]（A级证据/1级推荐）指出在最初几周的抗抑郁治疗中，BZDs可能对有焦虑症状或伴有焦虑障碍的抑郁障碍患者有帮助，但不鼓励长期使用。APA指南[6]也指出BZDs可以辅助治疗共病焦虑障碍的抑郁障碍患者（II级推荐），但对于共病物质使用障碍的患者需要仔细选择和监测（I级推荐）。CSP指南[7]和 BZDs共识[8]则进一步指出抗抑郁剂在治疗初期可加重焦虑症状且药物起效时间较迟，而BZDs如氯硝西泮、阿普唑仑等，可快速起效控制症状，但是疗效可能随用药时间的延长而减弱，足量治疗时间一般为4～6周，此后应逐渐减停。综上所述，共病焦虑障碍可短期联合使用BZDs以快速控制症状，使用时间约4～6周。

2.2疗效不足后的联合治疗针对急性期疗效不足的抑郁障碍患者，特别是存在焦虑和失眠的患者可以联合BZDs治疗予以进一步强化。APA指南（III级推荐）和CSP指南（3级证据/B级推荐）[6-7]均指出，“对于存在严重焦虑和持续失眠的患者，在服用5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）和5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs）后症状未能充分缓解时，可以考虑联合使用抗焦虑药和镇静催眠药，包括BZDs（氯硝西泮）、选择性γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）激动剂催眠药（如唑吡坦、右佐匹克隆）”。2013年WFSBP指南（临床共识）与2017年WFSBP指南摘要[5,9]均建议在使用BZDs作为辅助治疗时，应把时间限制在4～6周，直到抗抑郁药物起效。BZDs共识[8]进一步提出“改善伴发的焦虑失眠在治疗前4周合并使用，长期使用会增加BZDs依赖、滥用以及跌倒或认知损害的风险”。总之，对于疗效不佳的患者，联合使用BZDs可以快速缓解患者严重焦虑和持续失眠的症状，但应限制在4～6周，长期使用对抑郁症状无持续改善作用。

2.3抗抑郁药物不良反应的处理尽快处理抗抑郁药物不良反应有助于对疾病的长期管理。BAP指南[10]（B级推荐）指出患者如出现激越、焦虑、失眠等症状，在早期治疗中可使用BZDs。BZDs与抗抑郁药物联合使用可以加速反应和减少脱落率（I级证据），可能对早期管理激越、焦虑和失眠有帮助，但需要平衡长期使用的风险[10]。NICE指南[11]强调为避免依赖，使用BZDs不宜超过2周。BZDs共识[8]也提出“使用具有激活作用的抗抑郁药治疗初期，如果初始剂量较大或加量较快，患者较易出现兴奋、激越、焦虑和失眠等，甚至增加自杀风险，早期短期合用BZDs是可选用药方案”。BZDs也可以用于治疗包括静坐不能、抗精神病药物所致的恶性综合征及抗抑郁药物所致5-羟色胺综合征中的肌强直或肌阵挛[6-8]。总之，BZDs可短期对症处理各种抗抑郁药不良反应，包括药源性焦虑、失眠、激越、坐立不安、肌强直或肌阵挛。

2.4伴有紧张症状各大指南均推荐用BZDs治疗伴有紧张症状的抑郁障碍。其中APA指南[6]指出应使用苯二氮类药物（I级推荐）或巴比妥（II级推荐），通常与抗抑郁药物一起使用（II级推荐）；如果紧张症状持续存在，建议行电抽搐治疗 （electroconvulsive therapy，ECT）（I级推荐）。BZDs共识（一线治疗）和 CANMAT指南[8,12]（二线治疗/3级证据）也建议使用BZDs治疗紧张症状。

2.5药物使用障碍对于药物使用障碍的患者，各大指南观点不同。APA指南[6]指出BZDs很少用于同时发生药物使用障碍的患者，除非是作为简单的解毒方案一部分。2013年WFSBP指南（临床共识）和2017年WFSBP指南摘要[5,9]指出，BZDs不应用于既往或目前有酒精或药物滥用/依赖的患者。

2.6自杀严重的抑郁障碍患者可能存在自杀的风险。2013年WFSBP[5]提及在治疗方案中添加BZDs可以改善对自杀行为的短期控制。EPA指南[13]说明在接受抗抑郁药物治疗的抑郁障碍患者中，治疗的前10～14 d内，自杀行为的风险仍然很高。由于焦虑、失眠和精神病症状在这段时间内明显增加，在短时间内辅以抗焦虑药物如BZDs和安眠药有助于缓解内心不安及睡眠症状。而BZDs共识[8]指出若联合用药，患者较易获得BZDs，可能增加自杀风险。所以，对于有消极观念的抑郁障碍患者使用BZDs时，应注意药品管理。

以上指南均建议在抗抑郁治疗期间，处理共病焦虑障碍、急性期疗效不佳、药物不良反应和伴有紧张症状时，可以考虑BZDs短期联合使用，但在药物使用障碍患者中则应谨慎或者禁用。各指南建议使用时间不尽相同，但一致意见是不长期使用：CSP指南推荐抗抑郁治疗初期，并且不建议长期使用；NICE指南建议不超过 2周；2013年与2017年WFSBP指南明确为限制在4～6周；BZDs共识提出，用于伴发焦虑失眠的治疗时间一般不宜超过4周，治疗焦虑障碍足量治疗时间一般为4～6周。

3 BZDs的不良使用和后果

BZDs因起效快、疗效显著、短期使用耐受性好而广泛使用。国外一些研究发现不符合适应症、长期使用及高剂量使用等问题也非常突出，不良使用会导致依赖、耐药性、撤药症状等不良后果。

3.1不符合适应症使用睡眠问题和焦虑情绪可出现在抑郁发作早期，并且这些症状有时候比抑郁心境更为突出[7]，很多就诊者为尽快解决睡眠问题或焦虑症状，要求医生开具BZDs处方，这可能掩盖了抑郁症的早期症状而延误治疗。BLANCO等[14]分析2015年美国药物使用和健康调查中51200名成年人的数据，使用BZDs者约占12.4%，其中17.1%有过至少一次BZDs误用；在众多误用原因中，放松及缓解压力占44.9%，帮助睡眠占22.5%，其他使用原因还包括改善情绪、成瘾、尝试性体验、增强或减弱其他药物效应等。所以找寻患者焦虑症状和睡眠问题背后的根源，明确诊断，才是解决不规范使用BZDs的关键。

3.2长期和高剂量使用BUSHNELL等[2]根据美国2001-2014年商业保险理赔信息调查成年抑郁障碍患者，有81020例患者（10.6%）在初始抗抑郁药物治疗的同时联合使用了BZDs，其中12.3%的抑郁障碍患者长时间使用BZDs（6个月）。SIDORCHUK等[15]调查在2006-2013年期间瑞典居民用药情况，117739名居民使用BZDs，其中65%使用的是非精神科医生处方，将近30%的人使用BZDs超过6个月（其中31%是青壮年），高剂量处方（每天≥1.5倍限定日剂量）占2.6%，大剂量使用 （每天≥1.5倍限定日剂量且持续1年）占1.7%。

长期连续使用BZDs会引起依赖和耐受。首先，高剂量用药和常规剂量长期使用是依赖的危险因素[8]。当BZDs减药或停药时可能出现反跳性症状和撤药症状，如失眠、出汗、震颤、肌肉紧张、焦虑、胃肠道反应等[16]。其次，长期使用BZDs还会造成受体适应性改变，疗效逐渐减弱[17]。“对BZDs镇静作用的耐受性通常在持续治疗1～2周时产生，抗焦虑效果在4周后也可因耐受性而减退”[8]。这也就是众多指南推荐短期使用BZDs的原因。高剂量BZDs容易在体内蓄积而引起呼吸抑制、谵妄、意识损害等症状，若与酒精或阿片类药物联合使用甚至会导致死亡[8]。

4 BZDs在抑郁障碍中使用的新观点

近年来BZDs在抑郁障碍中的使用也有很多新探索。一项meta分析通过比较BZDs、三环类抗抑郁药物和安慰剂三者的抗抑郁疗效发现，BZDs的疗效优于安慰剂，与三环类抗抑郁药物疗效相仿[18]。这为单一使用BZDs治疗抑郁障碍提供了研究方向。氯胺酮具有快速抗抑郁的疗效，并对难治性抑郁有效。但是令人惊讶的是，当氯胺酮联合BZDs治疗后，药物起效时间延长，而且疾病复发的时间更短[19]。BZDs抗焦虑作用明显，研究表明它可以作为辅助治疗使共病焦虑的心血管疾病患者获益[20]。但是在解决睡眠问题方面，非苯二氮类药物及新型抗抑郁药物，如阿戈美拉汀，不仅可以帮助抑郁症患者解决睡眠问题，而且安全性更高[21]。

5 小结

目前我国在抑郁障碍治疗中，BZDs的不合理处方现象依旧存在。通过对各大指南和专家共识的学习，能够让临床医生对BZDs重新认识，做到用药前仔细评估，用药时规范处方，用药后密切随访，待症状缓解后合理停药，避免依赖、耐药、撤药症状等不良后果。