阳江市肺结核患者耐药状况调查及影响因素分析

陈 兴，陈勇毅

0 引言

世界卫生组织(WHO)最新的调查报告显示，全球约有1/3人口患有结核病，每年新增患者约1 000万，每年死亡人数近300万，死亡率已经超过了大部分的癌症。而且更为棘手的是，由于耐药性某些抗生素对结核杆菌已无能为力[1]。全世界184个国家耐药结核杆菌感染患者人数约为42.4万例，占结核病患者总数的4.3%，中国是世界上27个结核病高负担国家之一，肺结核年新发患者和患病总人数仅次于印度和印度尼西亚，居世界第3位[2]。目前，中国结核杆菌感染者约有5.5亿，活动性肺结核患者数约450万，其中具有传染性的患者数约150万[3]。根据2010年第5次结核病流行病学抽样调查结果显示，广东省结核病患病率为247/100 000，阳江市结核病患病率为325/100 000；广东省总耐药率为22%，而阳江市为全省最严重的地区[4]。因此，阳江市肺结核患者耐药状况调查及影响因素分析对耐药肺结核的预防及治疗具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2015年10月至2017年12月实验室痰培养出结核杆菌，且药敏结果显示有耐药(包括单耐药、多耐药、耐多药等)的118例患者为研究对象，耐药组患者痰培养及药敏试验均为阳性，且对利福平(R)、异烟肼(H)、乙胺丁醇(E)、卡那霉素(K)、链霉素(S)、氧氟沙星(O)中任一种或几种常用抗结核药物耐药。男81例，女37例；初治48例，复治70例。为减少倾向误差，选取同期收治的非耐药肺结核患者120例作为非耐药组，痰培养为阳性，药敏试验为阴性，对R、H、E、K、S、O均不耐药。男75例，女45例；初治82例，复治38例。

1.2 实验室检测方法 痰培养：取痰液接种于培养基上，接种后24 h观察1次，接种后3 d观察1次，此后每周观察1次，具体步骤参照《结核病诊断实验室检验规程》[5]；药敏试验：采用WHO耐药监测小组指定的《耐药检测指南》中的比例法，对 R、H、E、K、S、O一线抗结核药物进行药敏试验，含药培养基的药物临界浓度分别为RFP 40 μg/ml、INH 0.2 μg/ml、EMB 2 μg/ml、Km 30 μg/ml、Sm 4 μg/ml、Ofx 2 μg/ml。耐药百分比=(含抗结核药的培养基上菌落数/对照培养基上菌落数)×100%，耐药判定标准：耐药百分比≥1%时为耐药，<1%时为敏感。

1.3 观察指标 收集耐药组与非耐药组所有患者的年龄、性别、初复治、治疗过程中断、依从医嘱治疗、用药是否合理、居住地、人口构成及药物不良反应等临床资料进行卡方检验，再对肺结核原发性耐药、继发性耐药的相关因素进行相关性分析，最后对影响肺结核耐药产生的因素进行回归分析。对数据进行科学、严谨的处理，以保证研究结果的准确性和科学性。依从医嘱判定标准，参照Morisky依从性量表(MMAS)[6]自制问卷调查评定。

1.4 统计学分析 采用Excel 2003录入患者资料及药敏试验数据，采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计数资料及率的比较采用卡方检验，采用Logistic进行多因素非条件分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗结核药物敏感性检测结果 118例耐药组患者中，单耐药45例(38.14%)，多耐药73例(61.86%)，耐多药56例(47.46%)，泛耐药24例(20.33%)，原发性耐药61例(51.69%)，继发性耐药57例(48.31%)。

2.2 耐药情况 肺结核原发性耐药患者任一耐药顺位依次为H、S、R、E、O、K，耐1种药的耐药率为16.39%，耐2种及2种以上药物耐药率为26.23%；继发性耐药患者任一耐药顺位依次为H、R、E、S、O、K，耐1种药的耐药率为21.05%，耐2种及2种以上药物耐药率为35.09%，见表1。

2.3 两组患者临床资料比较 两组患者在年龄、性别比例方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；耐药组患者在初复治、治疗过程中断、是否依从医嘱治疗、用药是否合理、居住地、人口构成及药物不良反应与非耐药组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4 肺结核发生耐药相关因素的Logistic回归分析 以肺结核耐药为因变量，年龄、初复治、合理用药、治疗中断、依从医嘱治疗、居住地(农村)及人口构成(流动人口)为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，初复治、治疗中断、居住地(农村)及人口构成(流动人口)是影响肺结核耐药的危险因素(P<0.05)，合理用药、依从医嘱治疗是影响肺结核耐药的保护因素(P<0.05)，年龄与肺结核耐药无相关性(P>0.05)，见表3。

表1 肺结核原发性、继发性耐药患者不同耐药情况

表2 两组患者临床资料比较

表3 肺结核发生耐药相关因素的Logistic回归分析

3 讨论

结核病具有传染性和空气传播性，是全球十大死亡原因之一，也是与抗微生物药物耐药性有关死亡的主要原因。耐药结核病患者对1种或2种以上抗结核药物耐药，治疗难度增加，传播风险升高，治疗成本大大增加[7-8]。全球数据显示，接受治疗的耐多药结核病患者的平均治愈率仅为54%，治愈率较低，因此，遏制耐药结核的产生及流行成为当今结核病控制急需解决的问题[9-10]。多次调查显示，中国结核耐药病例数占据世界首位，结核病耐药率高于世界平均水平，因此，我国更迫切需要控制耐药结核病疫情，这就需要积极发现、治疗并采取各种措施降低耐药病例发生率，所以，充分了解当地耐药产生情况及影响因素对结核病的控制极其重要。

本研究结果显示，118例耐药组患者中，单耐药45例(38.14%)，多耐药73例(61.86%)，耐多药56例(47.46%)，泛耐药21例(17.80%)，原发性耐药61例(51.69%)，继发性耐药57例(48.31%)，说明阳江市肺结核患者多耐药的比例较高，对阳江市结核病的控制造成潜在困难。通过不同耐药分别显示，原发性耐药患者与继发性耐药患者耐多种药物比例分别为26.23%和35.09%，表明继发性耐药患者耐多种药物趋势更明显。结果提示，应提高我市肺结核药敏试验检测能力，参照耐药结核病治疗指南，并结合患者耐药情况及既往抗结核用药情况，在整体考虑基础上建立个体化治疗方案。通过耐药组和非耐药组临床资料显示，复治、是否依从医嘱治疗、用药是否合理、居住地、人口构成及药物不良反应与肺结核耐药的发生有关，表明应加强流动人口管理，加强普及结核病知识尤其是农村地区，合理用药，同时提高患者依从性，以减少复治患者数量，减少耐药患者产生。黄静静等[11]研究显示，海南省92例肺结核耐药患者中复治发生耐药的危险性是初治的2.3倍，有治疗过程中断史患者耐药率高于无治疗中断史患者。而多数报道显示，患者依从性差、间断不规律治疗、疗程不够、居住地、药物不良反应，是结核耐药产生的主要原因[12]。这可能是由于复治患者的病程一般长于初治患者，病变部位也较广，患者反复排菌增加耐药风险；而且结核患者治疗时间较长，治疗费用较昂贵，特别是中青年人群工作和生活压力较大，流动性较高，如果治疗期间医生对患者结核病知识沟通不到位，患者依从性差，易出现治疗中断现象；治疗期间长期用药会出现一些药物不良反应，更易导致患者出现停止服药心理。这种医治疗程不足和反复用药会降低抗结核药物对结核杆菌的敏感性，引起患者耐药，还有在初治时医生没有掌握患者耐药情况，制定治疗方案不规范可能包含患者耐药的药物，治疗效果较差，同时增加其他药物耐药的风险性，而农村医疗条件较差，健康意识薄弱，患者对结核病知识了解较少，更易出现治疗间断现象，导致耐药结核发生[13-14]。有报道，年龄、性别与肺结核耐药的发生无关；但有研究显示，男性是耐药结核病发生的危险因素；也有研究者认为，年龄大于60岁的女性是耐药结核病的危险因素。上述研究结论与本研究存在差异，这可能是由于样本人群选择和样本量少有关[15-16]。Logistic回归分析显示，复治、治疗中断、居住地(农村)及人口构成(流动人口)是影响肺结核耐药的危险因素，合理用药、依从医嘱治疗是影响肺结核耐药的保护因素。高会霞等[17]研究显示，复治与不规律用药是结核耐药发生的危险因素，与本研究结果类似。结果表明，在结核病治疗中，应提高初次治疗质量，减少复治患者，加强合理用药，加强流动人口管理，普及结核病知识并说明传染性危害，加强对患者随访监督以提高患者依从性和完成治疗疗程，以有效预防减少肺结核耐药的发生。

综上所述，本研究通过对118例肺结核耐药患者的调查研究显示，阳江市结核病耐药疫情较严重，为了有效改善结核病耐药疫情，应提高治疗质量，减少复治患者数量，合理用药，加强医患沟通并普及结核病知识，同时提高患者依从性，减少耐药情况产生。