丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗癫痫的59例不良反应的案例分析

李雄飞，陈劲松，刘 琦，谢作常，胡 伟，田少斌

0 引言

脑部兴奋性过高的神经元突然、过度的重复放电，导致脑功能突发性、暂时性紊乱，临床表现为短暂的感觉障碍，肢体抽搐，意识丧失，行为障碍或植物神经功能异常，称为癫痫(Epilepsy)发作。可分大发作、小发作、局限性发作和精神运动性发作等，具有间歇性、短时性和刻板性的共同特点。癫痫严重影响着人们的身体机能和生活质量，是一种对自身危险性较高的疾病[1-3]。丙戊酸钠作为一种广谱的抗癫痫药物，具有良好的耐受性，但在使用过程中可能会出现不良反应，甚至会出现致命性的不良反应[4-5]。美国FDI药品检测网中刊登出丙戊酸钠可导致肝中毒、胎儿畸形及胰腺炎三项不良反应的警告消息[6]。为减轻丙戊酸钠带来的严重不良反应，在长时间的临床积累方面，发现丙戊酸钠与抗躁狂的左乙拉西坦联合使用，能有效降低单纯使用丙戊酸钠带来的严重不良反应[7-8]。另外，两种药物联合使用，在理论上具有较好的临床效果[9-10]。为研究丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗癫痫时出现的一系列不良反应、引发的因素以及应对措施，笔者对我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗的癫痫患者(年龄≤70岁)的病例资料及出现的不良反应等相关情况进行归纳分析，尤其对使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦病例的不良反应进行具体分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2013年6月至2016年6月收治的1 024例癫痫患者，其中男785例，女239例，将上述患者作为临床试验的研究对象。使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗的癫痫患者(年龄≤70岁)的病例资料，并将上述患者的入院情况、诊断资料、丙戊酸钠联合左乙拉西坦的血液浓度、病情变化、不良反应及相关情况进行归纳分析，尤其对使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦的不良反应进行具体分析。

1.2 方法 注射用丙戊酸钠溶液(国药准字H20084540;江苏恒瑞医药股份有限公司)每次静注400 mg，2次/d。左乙拉西坦片[国药准字J20160085;优时比(珠海)制药有限公司]根据35～40 mg/kg计算，1 500～2 500 mg/d，分2～3次服用。

对患者的基本情况、既往病史、用药情况、癫痫控制程度、丙戊酸钠联合左乙拉西坦浓度进行归纳分析，其中血液中的丙戊酸钠联合左乙拉西坦浓度通过高效液相色谱仪测得。重点对患者使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦的不良反应及其临床表现进行详尽的分析及总结。不良反应关联性评价及等级划分参照《国家药品不良反应监测中心的药品不良反应评价标准》进行判定。

2 结果

2.1 不良反应的类型及临床表现 在1 024例癫痫患者的病历资料中判断为丙戊酸钠联合左乙拉西坦不良反应的患者有59例，其系统/组织及主要的临床表现如表1所示。

2.2 患者发生不良反应的时间及人群分布 丙戊酸钠联合左乙拉西坦发生不良反应59例，其中男47例(6.0%)，女12例(5.0%)；在上述不良反应中，由丙戊酸钠联合左乙拉西坦所致不良反应人群基本情况分布如表2所示。由表2可知，儿童发生药物不良反应的比例较低，仅为3.4%，但儿童对药物不良反应较为敏感，仅在用药后25 min即表现出药物的不良反应症状，这可能由于儿童血脑屏障的通透性较强，药物容易透过血脑屏障在脑组织中沉积，进而诱发神经系统反应。其次是青少年人群，发生药物不良反应的比例分别为10.2%和11.8%，且分别在用药后78 min和62 min发生药物不良反应。值得注意的是，中老年人群用药后发生不良反应的比例最高，分别为35.6%、39.0%。在用药到产生药物不良反应时间方面，由于中老年人群血脑屏障的通透性较差，分别在用药后116 min和133 min发生药物不良反应。因此，发生药物不良反应的患者大多为中老年人群，且从用药到发生药物不良反应的时间较长。

表1 丙戊酸钠联合左乙拉西坦不良反应累及的系统/组织和主要的临床表现(例)

表2 丙戊酸钠联合左乙拉西坦所致不良反应人群基本情况分布

2.3 不良反应与血药浓度的关系 丙戊酸钠联合左乙拉西坦有效治疗的血液浓度范围为50～100 μg/ml，在本研究的59例不良反应样本中，31例(52.5%)不良反应患者的血药浓度在50～100 μg/ml，另外，还有12例(20.3%)不良反应患者的血药浓度<50 μg/ml，15例(25.4%)不良反应患者的血药浓度>100 μg/ml，表明患者使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦时的血药浓度虽然处于正常值，但仍有可能发生不良反应。

2.4 不良反应对用药依从性的影响 对患者进行丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗后的不良反应样本中，不良反应症状主要体现在药物对患者的免疫系统和神经系统造成不同程度的不良影响，同时，丙戊酸钠联合左乙拉西坦产生的不良反应也使患者的内分泌系统产生一定程度的功能性紊乱。但患者认为注射该种防癫痫药物能有效抑制病情的发展，能保证正常生活，最终权衡利弊后选择丙戊酸钠联合左乙拉西坦继续治疗。

2.5 不良反应的转归 本研究中的59例不良反应患者均在天门市人民医院神经外科治疗，出现不良反应的患者中，皮肤过敏反应6例(10.2%)，经过停药并进行脱敏治疗后，患者留院观察1周，确认恢复后出院；内分泌系统15例(25.4%)，经过酌情减轻丙戊酸钠联合左乙拉西坦的剂量，并在神经外科进行为期15 d的治疗后，留观3 d，确认恢复后出院；神经系统34例(57.6%)，经过酌情调配丙戊酸钠联合左乙拉西坦的配合比例，并在神经外科进行为期1个月的治疗后，留观1周，确认恢复后出院；其他罕见不良反应(大小便失禁)4例(6.8%)，经过停药，并在神经外科进行为期1周的治疗后，留观3 d，确认恢复后出院。

3 讨论

3.1 丙戊酸钠联合左乙拉西坦的不良反应症状 对患者实施丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗3 d左右出现了不同类型的不良反应症状，患者不良反应症状主要表现在神经系统病变、内分泌系统紊乱、皮肤过敏反应、大小便失禁以及肝中毒。

3.1.1 神经系统病变 本研究中发生神经系统病变的例数最多，共34例，占总不良反应患者的57.6%。上述患者在使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦后，主要表现为易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、人格改变、思维异常，特别是患者表情冷淡、烦躁等。产生上述不良反应主要机制：①丙戊酸钠能抑制腺苷酸环化酶的合成及活性，若影响到锥体外系、皮质层或小脑中环磷酸腺苷的合成及代谢时，就会引起患者眩晕、头疼、嗜睡、乏力以及共济失调等症状，特别对患者小脑神经影响较大；②丙戊酸钠联合左乙拉西坦可能会影响肉碱的摄入、活性、合成及代谢，使患者的肉碱血浓度降低，并且使患者的能量代谢受阻，其主要表现为面部表情冷淡、烦躁等症状。综上，在患者康复后第1次复检时，医生应该对患者的神经系统进行全面复检，并及时检测患者的血药浓度，将患者的药物摄入量尽可能降至最低，以减轻患者的不良反应症状。

3.1.2 内分泌系统紊乱 本研究中发生内分泌系统不良反应15例，占总不良反应患者的25.4%。上述患者在使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦后，主要表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能异常，且不一定伴随有血碘浓度的增高。从发病机理上来讲，左乙拉西坦可阻碍碘化物进入甲状腺，出现继发性甲状腺功能减退症[11]，多以促甲状腺激素(TSH)升高为首要表现，随后出现T3和T4的相应下降，严重者出现黏液性水肿等。甲状腺功能异常的不良反应在说明书中并未列出，且前期没有明显的症状和体征，因此，容易被精神科医师忽略。但在内分泌科，已有使用该药治疗甲亢等的报道[12-13]。

3.1.3 皮肤过敏反应 在本研究中发生皮肤过敏反应6例，占总不良反应患者的10.2%。上述患者在使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦后，主要表现为皮肤红斑、水泡及表皮松懈、瘙痒疼痛，有时还会伴随低热。皮疹消退后多无色素沉着。过敏体质的患者首次接触到丙戊酸钠联合左乙拉西坦后，机体并不会产生过敏的症状，但是体内会产出一种特异抗体，当这种特异性抗体积累到一定数量时，如果再次接触到这种抗原，特异性抗体便会与其相结合，使机体介质细胞脱颗粒，释放多种介质，从而产生一系列过敏症状。

3.1.4 不良反应引起的大小便失禁 本研究中共发生皮肤过敏反应4例，占总不良反应患者的6.8%。上述患者在使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦后，主要表现为患者夜间容易不自主排泄大小便，或排解大小便不受自己所控。由丙戊酸钠联合左乙拉西坦引发的逼尿肌括约肌功能协同失调，有时可发生两种不同类型的尿失禁。一类是在逼尿肌收缩过程中外括约肌出现持续性痉挛而导致尿潴留，随后引起充溢性尿失禁。另一类是由上运动神经元病变引起的尿道外括约肌突然发生无抑制性松弛(伴或不伴逼尿肌的收缩)而引起尿失禁。

3.1.5 不良反应引起的肝中毒 本研究中有1例患者在使用丙戊酸钠联合左乙拉西坦后主要表现为食欲不振、呕吐、黄疸、肝功能指标中转氨酶异常升高，并时常伴有水肿，转入ICU治疗17 d，采取肝脏排毒、血液透析等治疗措施，患者病情趋于稳定，转入普通病房留观数天。关于丙戊酸钠联合左乙拉西坦对肝脏组织损害的理论假设，都是基于生化反应，或者是由丙戊酸钠代谢毒性产物Δ4-VPA引起，但到目前为止，仍然没有一种理论能完全解释所有肝损害的临床特征。文献阐述其发生机制为特异质反应，与剂量无关[14]。另有研究指出，丙戊酸钠会引起特异质不良反应如肝中毒、胰腺炎[15]。本研究所收集的59例不良反应的样本中，出现较为严重的不良反应分别为大小便失禁和肝中毒患者各1例，其中大小便失禁患者的用药期为6个月，患者年龄为32岁，患者用药期间的血药浓度为89.6 μg/ml；其中肝中毒患者用药期为16个月，患者年龄为47岁，患者用药期间的血药浓度为114.5 μg/ml。

3.2 丙戊酸钠联合左乙拉西坦不良反应的危险因素 从丙戊酸钠联合左乙拉西坦引起不良反应的特点和机制来看，神经系统及内分泌系统为丙戊酸钠联合左乙拉西坦引发不良反应的主要区域，其次不良反应还表现在皮肤过敏反应、大小便失禁以及肝中毒等。其引发不良反应的患者年龄主要为55～70岁。

综上所述，丙戊酸钠联合左乙拉西坦治疗癫痫可有效抑制癫痫发作的传播，加强机体内神经抑制作用。但在药物引起的不良反应方面，医师应加强关于丙戊酸钠类抗癫痫药物不良反应症状的识别意识，并做好患者对自身病情的主诉记录和分析，以便于及时预防和遏制不良反应的发生和恶化。一旦出现疑似丙戊酸钠联合左乙拉西坦不良反应症状时，在必要时应实时监测患者的血药浓度，并对患者的神经系统及内分泌系统的功能进行复查。