达格列净或西格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效对比研究

宋金方，张 亮，林维娜，高秋芳*

0 引言

口服降糖药物二甲双胍是2型糖尿病的首选治疗，但随着糖尿病病情进展，二甲双胍单个药物治疗难以有效控制血糖水平时，需考虑二联口服降糖药物治疗[1]。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》推荐的联合治疗包括加用钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium glucose transporters,SGLT)2抑制剂、二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂等[1]。SGLT-2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿葡萄糖排泄进而降低血糖，2017年3月CFDA批准上市后受到广泛关注[2]。二甲双胍联合DPP-4抑制剂是近年来临床应用较为广泛的方案，然而新药达格列净在作用机制及临床疗效方面具有独特优势，研究二甲双胍与达格列净的联合治疗方案具有重要意义。本研究探讨加用达格列净或西格列汀治疗二甲双胍单药治疗疗效不佳的2型糖尿病患者的安全性和有效性,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2017年6月至2018年4月在我院就诊的2型糖尿病患者60例，其中男33例，女27例，年龄(49.53±9.35)岁，病程(2.4±1.2)年，BMI(25.80±4.59)kg/m2，并且符合以下入选标准：①符合WHO制定的糖尿病诊断标准；②二甲双胍单药治疗>12周，且2 000 mg/d最佳有效剂量治疗后仍不能有效控制血糖；③糖化血红蛋白7%～9%。排除妊娠、肝肾功能异常、急性心脑血管事件、感染、糖尿病急性并发症状态。将患者随机分为A、B两组，每组30例，两组患者一般资料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有受试者在常规降压、调脂、抗血小板等治疗基础上，A组口服达格列净片(安达唐，阿斯利康制药有限公司，批号：KF2968)10 mg、qd，盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：ABB3993)1 000 mg、bid；B组口服磷酸西格列汀片(捷诺维，默克制药有限公司，批号：R022889)100 mg、qd，盐酸二甲双胍片1 000 mg、bid；治疗周期为12周。临床药师针对每一位受试者开展用药教育及健康教育，告知患者用药方法、注意事项、不良反应识别，注意患者饮食、运动习惯维持不变。

1.2.2 观察指标 记录受试者的姓名、性别、年龄等基本信息。两组治疗前及治疗12周后分别测量基本参数，包括身高、体重、腰围、臀围及血压；计算体重指数(Body mass index,BMI)：BMI=体重(kg)/身高(m2)；测定空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、餐后血糖(Postprandial plasma glucose,PPG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein-cholesterol,HDL-c)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-c)及肝肾功能。

2 结果

2.1 两组治疗前基线资料比较 两组患者年龄、

性别、BMI、FPG、PPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前基线资料比较(例)

2.2 两组治疗前后主要疗效指标比较 治疗12周后，两组FPG、PPG和HbA1c均低于治疗前(P<0.05)；两组治疗后FPG、HbA1c差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗前后FPG、HbA1c差值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗期间安全性比较 两组患者治疗期间均未发生低血糖及肝肾功能损害病例。A组1例46岁女性在治疗3周后出现尿频尿急症状伴尿色浑浊，考虑尿路感染，给予热淋清颗粒4 g，tid冲服，5 d后治愈。

3 讨论

对于二甲双胍单药治疗效果不佳的2型糖尿病患者，可考虑给予二甲双胍为基础联合达格列净或西格列汀的二联治疗方案。SGLT-2是一种负责人体血糖调节的蛋白质，特异性分布在肾脏近曲小管S1段，负责90%左右葡萄糖的重吸收，SGLT-2抑制剂可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低患者血糖水平。达格列净是我国上市的首个SGLT-2抑制剂，其作用机制不依赖于胰岛素，将过剩的能量从尿中排出，同时,由于钠的重吸收减少，减轻了水钠储留，具有改善血糖、减轻体重、降低心血管风险的作用[3-4]。

表2 两组患者治疗前后主要疗效指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05;与A组比较，#P<0.05

本研究发现,A组、B组治疗12周后FPG、PPG、HbA1c较治疗前下降，说明两种方案具有良好的治疗效果，与国外研究结果一致[5-6]，A组FPG及HbA1c下降更明显。达格列净和西格列汀降低PPG水平的作用相似，但在降低FPG和HbA1c方面存在差异，可能与两药作用机制不同有关。有报道，与DPP-4抑制剂西格列汀通过促进餐后胰岛素分泌不同，达格列净的降糖作用通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收产生，且相关动物实验表明，达格列净具有改善肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素敏感性、延缓胰岛功能下降的作用[7-8]，达格列净作用机制的特性与其临床结果体现的优势相符合。二甲双胍单药治疗难以有效控制血糖的患者，给予加用达格列净与西格列汀相比，可以更有效控制FPG水平，从而通过减少血糖波动等作用，降低HbA1c。

有研究表明，西格列汀作为DPP-4抑制剂，通过增加体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平，抑制食欲和增加能量消耗，进而减轻体重；达格列净可以增加肾脏尿糖排出，使机体能量消耗增加，体重下降[9-10]。本研究结果仅提示治疗12周后，患者的体重指数有减少的趋势，但差异无统计学意义，分析其原因可能与样本量偏小、研究起始之前已经接受较大剂量具有减重作用的二甲双胍治疗、研究周期较短等有关。治疗期间A、B两组均未观察到低血糖反应、肝肾功能异常等不良反应，仅有1例达格列净治疗的女性患者出现尿路感染症状，但症状较轻微，经治疗后痊愈。达格列净增加尿路感染的机制尚不明确，可能由于尿糖的增加为病原微生物提供了生长的环境[9]。整体上达格列净和西格列汀均具有良好的安全性和有效性，与相关文献报道一致[9-10]。达格列净联合二甲双胍较西格列汀联合二甲双胍在控制空腹血糖方面具有一定优势，但需结合尿路感染风险评估、药物经济学因素综合选择。

综上所述，达格列净可有效降低初诊2型糖尿病患者的FPG、PPG、HbA1c，对单用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用达格列净或西格列汀均疗效确切、安全性好。达格列净联合二甲双胍在降低FPG和HbA1c方面作用更强，适合于血糖控制困难、FPG升高显著的患者，但需结合药物的经济因素。此外，达格列净对尿路感染发生的影响也应引起关注，应加强药学监护，指导患者识别尿路感染症状，以利于及时处理。