放疗联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移76例疗效分析

卢月 汪成 陈刚 张顺康

摘 要 目的：评估放疗联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的临床疗效。方法：选取76例乳腺癌骨转移患者，随机分为A组（放疗联合唑来膦酸组，35例）和B组（单纯放疗组，41例），比较放疗结束及3个月时两组的疗效，并随访1年观察两组的骨相关事件发生率和其它不良反应发生情况。结果：A组骨痛缓解率明显优于B组；随访1年骨相关事件发生率显著低于B组（P<0.05）。两组不良反应发生率无明显差异（P>0.05）。结论：放疗联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移与单纯放疗相比，疼痛缓解率高，并能显著减少骨相关事件发生率，且不良反应发生率无明显差异。

关键词 乳腺癌 骨转移 放疗 唑来膦酸

中图分类号：R979.19； R738.1 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2019）05-0021-04

Effect of radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of 76 cases of breast cancer with bone metastases

LU Yue1， WANG Cheng2， CHEN Gang1， ZHANG Shunkang1（1. Department of Radiotherapy； 2. Department of Breast Surgery； the Central Hospital of Huangpu District， Shanghai 200002， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the clinical efficacy of radiotherapy combined with zoledronic acid in the treatment of breast cancer with bone metastases. Methods： Seventy-six patients with breast cancer and bone metastases were selected and randomly divided into group A （35 cases， treated with radiotherapy combined zoledronic acid） and B （41 cases， treated with radiotherapy alone）. The efficacy was compared between the two groups at the end of radiotherapy and 3 months after radiotherapy， and the incidence of bone-related events and the occurrence of adverse reactions in the two groups were observed within one year follow-up. Results： The rate of bone pain relief was significantly better and the incidence of bone-related events was significantly lower in group A than group B （P<0.05）. There were no significant differences between the two groups in the incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion： As compared with radiotherapy alone， the combination of radiotherapy with zoledronic acid for the treatment of breast cancer with bone metastases has higher rate of pain relief and lower incidence of adverse reactions without significant differences in adverse reactions.

KEY WORDS breast cancer； bone metastasis； intensity-modulated radiotherapy； zoledronic acid

乳腺癌是女性最常見的恶性肿瘤之一，全球范围内每年新发病例约140万例[1-2]。中国乳腺癌发病率也呈逐年上升的趋势，而骨转移在乳腺癌特别是进展期患者中较为常见，其发生率可高达60%～80%[2-3]。乳腺癌骨转移患者常因骨转移部位的剧烈骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（skeletal related events，SREs）的困扰，严重影响生活质量。乳腺癌骨转移治疗方法包括：化疗及靶向治疗，双磷酸盐治疗，手术治疗，放射治疗，镇痛及其他支持治疗如内分泌治疗[4]。随着治疗手段的增多及不断改进，乳腺癌骨转移患者的生存期已接近2年，5年生存率可达到20%。目前，临床对于乳腺癌骨转移的治疗并无统一标准。选择合适的治疗方案，对于提高乳腺癌骨转移患者生存期的生活质量，延缓肿瘤的进展，延长生存期，在临床上至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年4月—2017年4月在上海市黄浦区中心医院住院治疗的乳腺癌骨转移患者76例，患者年龄18～75岁，中位年龄52岁，其中A组（放疗联合唑来膦酸组）35例，B组（单纯放疗组）41例。纳入标准：①患者均为女性；②经病理组织学和（或）细胞学检查确诊为乳腺癌；③经发射单光子计算机断层扫描（ECT）、磁共振成像（MRI）、计算机X线体层扫描（CT）或正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）这4种方法之一明确有单发或多发骨转移灶，并同时伴有相关部位中度或以上骨疼痛；④KPS≥30分，其他重要功能脏器及肝肾功能正常，心电图无明显异常，预计生存期1年以上；⑤治疗前4周内未接受化疗、内分泌治疗、靶向治疗、双膦酸盐治疗及放疗；⑥患者知情同意。排除标准：①随访过程中出现新发脏器转移（不包括新发骨转移）或失随访者；②合并精神疾病者；③经影像学检查合并有其他脏器转移者；④治疗前有外伤性骨折史者。

1.2 治疗方法

放疗定位取仰卧位，以臂托或真空垫固定体位，在CT模拟机下定位，根据传入放疗计划系统（treatment planning system，TPS）工作站的CT图像勾画临床靶区（clinical target volume，CTV）和计划靶区（planning target volume，PTV），制定放疗计划，采用Clinac IX直线加速器6MV X 线调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT），单次照射3 Gy，5 次/周，共2 周，总剂量为30 Gy/10 Fx。A组在放疗第一天给予唑来膦酸4 mg溶于0.9%生理盐水100 ml中静脉滴注，滴注时间>15 min，此后1次/月，共12次。放疗结束及3个月时评估两组患者疼痛缓解情况，并评估放疗结束时两组患者不良反应的发生情况；随访1年，每3个月统计两组患者SREs发生情况。

1.3 疗效评定

1.3.1 疼痛缓解情况

采用视觉模拟法即划线法（visual analogue scale，VAS）评估放疗结束及3个月时疼痛缓解情况。完全缓解（complete remission，CR）：疼痛完全消失，不用止痛药；部分缓解（partial remission，PR）：疼痛评分减少≥50，不用或偶用少量止痛药；未缓解（no remission，NR）：疼痛评分减少<50%，需要服用止痛药缓解疼痛。CR+PR=总有效率。

1.3.2 SREs发生情况

放疗后随访1年，每3个月统计两组患者SREs的发生情况，观察到的SREs包括：高钙血症、原放疗后疼痛已缓解患者同一部位的骨痛复发、非原放疗部位的新发骨痛或骨痛加重。考虑到唑来膦酸有引起流感样症状的不良反应，即亦可能有骨痛的表现，因此我们观察骨痛时仅将疼痛程度达到需使用止痛药的病例纳入统计范围。

1.4 不良反应

两组患者在放疗疗程中以1年随访期结束时观察到的不良反应包括：①白细胞下降；②发热；③肌肉酸痛、恶心、呕吐、食欲不振等类流感症状；④血钙降低。

1.5 统计学方法

2 結果

两组患者全部完成放疗，A组有1例患者在放疗1年后因出现新发脏器转移中断唑来膦酸治疗，B组有2例患者在放疗9个月后出现新发脏器转移中断唑来膦酸治疗，1例患者在放疗1年后失随访。

2.1 疼痛缓解情况

所有患者放疗前都有严重的骨痛，需要持续服用药物缓解疼痛。放疗结束时及3个月后，两组患者疼痛缓解率见表1。

2.2 骨相关事件发生情况

随访1年，两组患者均有SREs发生，A组的SREs发生率明显低于B组（表2）。

2.3 不良反应发生率

放疗结束时，两组不良反应发生率见表3。随访1年，两组累计不良反应发生率见表4。对于白细胞降低患者，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后恢复正常。对于发热但体温低于38.5 ℃的患者，无需处理或仅予物理降温。类流感症状经对症处理后好转。

3 讨论

乳腺癌骨转移患者产生骨痛的机制是因恶性肿瘤细胞释放破骨细胞激活因子，导致骨质破坏。患者往往会出现进行性加剧的骨痛、病理性骨折、活动功能障碍、脊髓浸润以及高钙血症引起的胃肠功能紊乱和肾功能损害等症状，这些并发症会严重影响患者的生活质量[5]。在乳腺癌骨转移全身治疗的同时，配合合理的局部放疗可以更好地控制骨转移症状。

放疗作为一种有效的局部治疗手段，对骨转移的疼痛缓解率可达到80%～90%。放疗通过杀灭肿瘤细胞使肿瘤缩小而减轻压迫症状，还可以抑制破骨细胞释放化学性致痛介质（如前列腺素、白介素和肿瘤坏死因子等），从而达到止痛效果。放疗可使血管纤维基质大量产生，促进成骨细胞活性增加而形成新骨，并能降低病理性骨折的发生率，促进病理性骨折的愈合，控制或稳定骨转移病灶的病情恶化。本研究采用的调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）方法，其优势在于保证靶区治疗剂量的同时，可以有效地限制周围正常组织的安全受量，提高疼痛缓解率及延长症状缓解期。

多项研究显示，放疗联合唑来膦酸在乳腺癌骨转移疼痛控制方面较单纯放疗有优势，二者具有增效及协同作用[6]。唑来膦酸是第三代异环形双膦酸盐类药物，是迄今为止药理活性最强的一种双膦酸盐类药物。其作用机制主要为诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞对骨的重吸收，阻止破骨细胞功能的修复等，同时还能降低循环中人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和基质金属蛋白酶-2（matrix metal proteinase-2，MMP-2）的水平，发挥抗血管因子的活性，从而抑制肿瘤细胞的骨侵犯[7]。唑来膦酸不仅有骨修复作用，还可以通过改变骨髓微环境、抑制肿瘤细胞黏附、侵袭、增殖和诱导细胞凋亡发挥直接的抗肿瘤作用[8]，也可以通过增加细胞毒性药物的作用、抗血管生成以及免疫调节等机制间接发挥抗肿瘤作用[9-10]。唑来膦酸对人乳腺癌细胞的抑制有时间剂量依赖的关系，联合放疗可明显增强对乳腺癌细胞增殖的抑制作用[11]。

本研究中，放療联合唑来膦酸组疼痛控制率及SREs发生率明显优于单纯放疗组，这与文献报道[12-14]的结果类似。放疗通过有效杀灭局部骨转移灶的肿瘤细胞，抑制骨质破坏，而唑来膦酸能选择性地抑制破骨细胞的骨溶解吸收，并诱导某些肿瘤细胞凋亡，从而达到协同放疗更好地缓解骨痛的目的，并能减少和延迟SREs的发生[15]。近来有研究发现，采用小分子药物抑制乳腺癌的骨转移或将骨转移的肿瘤细胞驱逐至血液中消灭，这些新策略可能为乳腺癌的骨转移防治带来更好的前景。

参考文献

[1] Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin， 2013， 63（1）： 11-30.

[2] 杨柯君. 全球癌症状况最新数据更新[J]. 上海医药， 2014， 35（2）： 5.

[3] 贺丹， 付波， 王敏. 乳腺癌骨转移患者放疗后的预后分析[J]. 中国肿瘤临床与康复， 2017， 24（4）： 436-439.

[4] 汤恩彪， 阚秀英， 严伟民. 乳腺癌临床用药概述[J]. 上海医药， 2006， 27（8）： 363-364.

[5] 唐青， 周九三. 唑来膦酸、帕米膦酸二钠联合放射治疗肺癌、乳腺癌骨转移疗效观察[J]. 临床合理用药， 2015， 8（2A）： 77-78.

[6] 殷蔚伯， 谷铣之. 肿瘤放射治疗学[M]. 北京： 中国协和医科大学出版社， 2004： 1089-1090.

[7] Ferretti G， Fabi A， Carlini P， et al. Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors， metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients[J]. Oncology， 2005， 69（1）： 35-43.

[8] Neville-Webbe HL， Coleman RE， Holen I. Combined effects of the bisphosphonate， zoledronic acid and the aromatase inhibitor letrozole on breast cancer cells in vitro：evidence of synergistic interaction[J]. Br J Cancer， 2010， 102（6）： 1010-1017.

[9] Tamura T. Zoledronic acid， a third-generation bisphosphonate， inhibits cellular growth and induces apoptosis in oral carcinoma cell lines[J]. Oncol Rep， 2011， 25（4）： 1139-1143.

[10] Hattori Y. Zoledronic acid enhances antitumor efficacy of liposomal doxorubicin[J]. Int J Oncol， 2015， 47 （1）： 211-219.

[11] Ottewell PD. Sustained inhibition of tumor growth and prolonged survival following sequential administration of doxorubicin and zoledronic acid in a breast cancer model[J]. Int J Cancer， 2010， 126（2）： 522-532.

[12] 马建华， 郭嘉漪. 三维适形放疗联合双膦酸盐治疗骨转移癌的临床观察[J]. 山西医科大学学报， 2013， 44（9）： 727-728.

[13] 陈玲， 杜丽娟， 潘荣强. 不同剂量放疗联合唑来膦酸治疗癌性骨转移痛的效果比较[J]. 广东医学， 2014， 35（17）： 2759-2760.

[14] 高丽萍， 贾小林， 程俊， 等. 不同分割剂量放疗联合唑来膦酸治疗老年骨转移癌的疗效[J]. 中国老年学， 2015， 35（15）： 4272-4274.

[15] Body JJ， Diel IJ， Lichinitzer M， et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease： results from two randomised， placebo‐controlled phase III studies[J]. Br J Cancer 2004， 90（6）： 1133‐1137.