合并高同型半胱氨酸血症的脑白质疏松症患者的认知功能评价及甲钴胺干预研究

杨茜 黄振宇 陈红 高文 黄广苏 陈笠 陈炜 王栋慧

【摘要】 目的 评价合并高同型半胱氨酸血症（Hhcy）的脑白质疏松症（LA）患者的认知功能，观察甲钴胺干预治疗后认知功能的变化。方法 選择合并Hhcy的LA患者100例为甲组，无Hhcy的LA患者90 例为乙组，甲组予基础治疗的同时，予甲钴胺干预治疗12周，乙组仅给予基础治疗12周，观察干预前后两组血浆Hcy水平及简易精神状态量表（MMSE）、Hachinski缺血积分（HIS）、临床痴呆评定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、总体衰退量表（GDS）评分的变化。结果 随着LA程度的加重，甲乙两组患者的认知功能均下降（P<0.01），在中重度白质病变患者组，甲组MMSE、HIS、ADL、GDS评分与乙组相比较差异有统计学意义（P<0.01）。甲组经甲钴胺干预治疗12周后血浆Hcy水平下降至正常范围，认知障碍评分有好转趋势，中度白质病变患者组中HIS、GDS评分较干预治疗前下降（P<0.01），重度白质病变患者组中MMSE、ADL、GDS评分较干预治疗前下降（P<0.01）。结论 随着LA程度的加重，合并Hhcy的LA患者较单纯LA患者的认知功能明显下降，予甲钴胺治疗后血浆Hcy水平降至正常范围，认知功能有所改善。

【关键词】 高同型半胱氨酸血症;脑白质疏松症;认知功能障碍;甲钴胺

中图分类号：R749.1+3   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.002

【Abstract】 Objective To evaluate the cognitive function in patients with leukoaraiosis（LA） complicated with hyperhomocysteinemia（Hhcy），and to observe the changes of cognitive function after mecobalamin intervention.Methods 100 LA patients complicated with Hhcy were selected as group A，and 90 LA patients without Hhcy were selected as group B.The group A were treated with mecobalamin for 12 weeks on the basis of basic therapy，while the group B were only given basic therapy for 12 weeks.And then，the changes of plasma Hcy level and minimental state scale（MMSE），Hachinski ischemic score（HIS），clinical dementia rating scale（CDR），activity of daily living scale（ADL） and global decline scale（GDS） before and after intervention were observed between the two groups.Results The cognitive functions of both group A and group B decreased with the aggravation of LA（P<0.01）.There was a statistically significant difference in MMSE，HIS，ADL and GDS scores between the group A and the group B in patients with moderate or severe white matter lesions（P<0.01）.In the group A，the level of plasma Hcy decreased to normal range after 12 weeks of mecobalamin treatment，and the cognitive impairment score showed a trend of improvement，the HIS and GDS scores in patients with moderate white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01），and the MMSE，ADL and GDS scores in patients with severe white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01）.Conclusion With the aggravation of LA，the cognitive function of LA patients with Hhcy was significantly lower than that of LA patients without Hhcy.After mecobalamin treatment，plasma Hcy level decreases to normal range，and the cognitive function improves.

【Key words】 Hhcy;LA;cognitive impairment;mecobalamin

脑白质疏松症（Leukoaraiosis，LA）是Hachinski等[1]于1987年提出的一个影像学术语，用以描述脑室周围或半卵圆中心白质区域斑点或斑片状CT上低密度灶或MRI T2WI上高信号的影像学表现。目前认为LA属于脑小血管病的一个类型[2～3]，与认知功能障碍有关[4～5]。高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）是脑血管病的一种重要独立危险因素，也是缺血性LA的一个独立危险因素，与LA的发生发展有关[6]。LA所致的认知功能障碍严重影响了人们的生活质量，早期干预、延缓病程、改善预后已成为当前刻不容缓的任务。本研究评价合并Hhcy的LA患者认知功能损害程度，并通过甲钴胺干预治疗，观察纠正Hcy后LA认知功能损害的变化，对LA认知功能障碍的防治有着现实意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013年1月～2015年12月在本院住院或门诊就诊的LA患者190例。研究经医院伦理委员会同意，参与调查者均知情签字同意。根据患者入组时测得的血浆Hcy水平是否高于正常（正常Hcy浓度水平5～15 μmol/L，高于此值为Hhcy），分为甲组（Hhcy）100例和乙组（正常Hcy）90例;甲组平均年龄（72.47±11.09）岁，男性56例，女性44例;乙组平均年龄（72.36±8.57）歲，男性52例，女性38例。两组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、高脂血症、高血压病、冠心病、2型糖尿病、文化程度、白质严重程度分布等基础指标比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入选和排除标准 ①符合LA的影像学（CT、MRI）表现;②除外脑外伤、感染、一氧化碳中毒、多发性硬化、正常颅压脑积水等非血管因素引起的LA;③除外阿尔茨海默病、严重的帕金森病等可能影响认知功能的疾病;④除外肝肾功能障碍、甲状腺功能障碍、癌症、服用多种维生素者;⑤除外严重视、听功能障碍或病情严重而不能参与调查者。

1.3 LA影像学诊断标准 LA头部CT标准：脑白质斑片状或弥漫融合的低密度灶，边界模糊，呈月晕状，以脑室周围明显，常两侧对称。LA头部MRI标准：脑室周围白质T1WI为等、低信号，T2WI或液体恢复反转序列（Flair）为高信号的点状、片状影，边缘模糊，常累及放射冠、半卵圆中心及基底节区等。LA严重程度的影像学分级：根据脑室周围低密度范围、相应融合程度与脑白质容积之比，将LA分为3度：①轻度LA，低密度区少于白质的1/4，限于脑室前、中、后部的脑室周围区，可见散在的局限性低密度影;②中度LA，低密度区占白质的1/4～1/2，在双侧脑室前、中、后皮质下白质区可见非融合性或部分融合性低密度影;③重度LA，低密度区占脑白质的1/2以上，融合成片，累及双侧脑室周围及皮质下白质区[7]。

1.4 观察项目及干预方法 对两组患者进行认知功能量化评分并比较，所用量表为简易精神状态量表（MMSE）、Hachinski缺血积分（HIS）、临床痴呆评定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、总体衰退量表（GDS）。甲组予基础治疗的同时，予甲钴胺干预治疗12周（0.5 mg，tid），甲钴胺购自江苏扬子江公司，剂型为胶囊，0.5 mg/粒。乙组仅给予基础治疗12周。12周时复测血Hcy水平并评估干预前后MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS变化情况，判定甲钴胺治疗疗效。

1.4.1 简易精神状态量表（MMSE）  包括定向力10分、记忆力6分、注意力和计算力5分及语言和视空间能力9分，总分30分。≤9分为重度认知功能障碍，10～20分为中度认知功能障碍，21～26分为轻度认知功能障碍，≥27分则为正常。

1.4.2 Hachinski缺血量表（HIS）  用于血管性痴呆与老年性痴呆的简易检查和鉴别的量表，由13个项目组成，总分18分。≤4分为老年性痴呆，5～6分为混合性痴呆，≥7分为血管性痴呆。

1.4.3 临床痴呆量表（CDR）  评估受试者记忆、定向、解决问题、社区事务、家庭生活、生活自理六个方面的表现，按严重程度一共分为5级，总分分别为0、0.5、1、2、3。0级为健康，0.5级为轻度认知功能损害、可疑痴呆，1级为轻度痴呆，2级为中度痴呆，3级为重度痴呆。

1.4.4 日常生活能力量表（ADL） 由躯体生活自理功能和工具性日常生活活动组成，主要用于评定被试者的日常生活能力，共20项，包括做饭、进食、穿衣、梳洗、做家务、购物、打电话、外出活动等能力。以26分作为诊断痴呆的分界值，总分≤26 分为完全正常，>26分有不同程度的功能下降。

1.4.5 总体衰退量表（GDS）  根据患者的各领域认知功能、社会生活功能对患者总体认知功能的严重程度进行分级，GDS 范围从正常1级（无认知下降）到非常严重的认知下降（7级），其中2级至3级为轻度认知功能损害水平。

1.5 检查方法 所用仪器为德国西门子64排CT扫描机，行头部连续螺旋扫描。美国GE 3.0T核磁共振仪，标准头线圈，自旋回波序列头部T1WI、T2WI及T2 flair轴位和T1WI矢状位扫描。采用酶免疫化学发光分析法测定血浆Hcy水平。于清晨空腹抽取入选者静脉血2 mL，置EDTA抗凝管中，4℃下离心分离血浆置-70℃保存。采用全自动化学发光分析仪及其配套Hcy检测试剂盒测定血浆Hcy水平，正常Hcy浓度水平5～15 μmol/L，高于此值为高Hcy血症。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，W检验进行正态性检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，三组间均数比较采用单因素方差分析，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结  果

2.1 甲乙组不同白质病变严重程度患者的MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS评分比较 随着白质病变程度的加重，甲乙组认知功能逐渐下降，MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS评分差异均有统计学意义（P<0.01）。见表1。

2.2 甲乙两组不同白质病变严重程度血浆Hcy水平及MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS评分比较 甲组Hcy水平明显高于乙组，差异有统计学意义（P<0.01），甲乙两组GDS评分在轻度白质病变患者组中差异有统计学意义（P<0.01），MMSE、HIS、ADL、GDS评分在中重度白质病变患者组中差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。

2.3 甲組予甲钴胺治疗前后不同白质病变严重程度血浆Hcy水平、MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS评分比较 甲钴胺治疗安全性良好，甲组患者予甲钴胺治疗后均未出现过敏及严重消化道反应。经甲钴胺治疗12周后甲组Hcy水平下降至正常范围，认知障碍评分有好转趋势，中度白质病变患者组中HIS、GDS评分较干预治疗前差异有统计学意义（P<0.01），重度白质病变患者组中MMSE、ADL、GDS评分较干预治疗前差异有统计学意义（P<001）。见表3。

3 讨  论

LA是一种特殊类型的缺血脑小血管疾病，与认知功能障碍密切相关。与记忆、情绪、行为等智能活动有关的纤维联系在脑室周围分别形成内侧边缘环路、基底边缘环路和防御边缘环路，脑白质区域持续、进展的缺血性损伤使这三种边缘环路的联系纤维连接被破坏[8～9]，导致认知功能障碍等临床症状的发生。笔者曾对207例LA患者进行智能测定，发现58例患者存在不同程度的智能下降，发生率为28.02%[10]。本研究发现，随着LA程度的加重，患者的认知功能障碍程度及日常生活能力下降明显，与李海华等研究结果一致[11]。

Hcy是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物。在正常生理情况下，Hcy处于动态平衡状态，维持体内含硫基氨基酸的平衡。当Hcy代谢障碍时，体内Hcy蓄积，产生血管和神经毒性作用。近年研究表明，Hhcy是促进LA发生发展的一个独立危险因素[6，12]，也可能为认知功能障碍的独立危险因素[13～16]。本研究结果提示LA合并Hhcy加重了认知功能损害，与付慧霄等报道一致[17]。我们对白质疏松的严重程度进行了分层研究，发现中重度LA合并Hhcy时，MMES、HIS、ADL、GDS损害较重。目前Hhcy病理机制仍不十分明确，可能与以下因素有关：①Hhcy促使氧自由基和过氧化氢生成过多，损伤内皮细胞，并抑制血管内皮依赖性舒张因子一氧化氮的生物活性，导致血管持续收缩，脑血流的自动调节功能障碍;②Hhcy抑制蛋白C的抗凝活性，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，缩短血小板存活期，增加血小板黏附性和聚集性，促进血栓形成[18];③Hcy对N甲基D天冬氨酸受体的谷氨酸结合位点具有兴奋作用，对甘氨酸结合位点具有部分拮抗作用。Hhcy过度刺激N甲基D天冬氨酸受体使钙超载及氧自由基的产生增加，引起神经毒性作用[19]。LA合并Hhcy患者，因Hhcy长期、慢性作用的结果，血管病变及功能障碍相对于单纯的LA更明显，认知功能障碍更严重。

维生素B12缺乏是引起Hhcy的重要因素。维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，促使Hcy转化为蛋氨酸，有效降低Hcy水平[20]。当机体缺乏维生素B12时，Hcy代谢紊乱，从而引起Hhcy，增加脑血管病的发病风险[21]。甲钴胺在维生素B12中央钴分子上结合了一个甲基基团，是维生素B12的第四代产品，除参与物质的甲基转换外，还参与核酸、蛋白质和脂质的代谢。本研究对合并Hhcy的LA患者，进行为期12周的甲钴胺干预治疗，发现血Hcy水平明显下降，认知功能均有改善趋势。因此，对于合并Hhcy的LA认知功能障碍的患者，可以通过甲钴胺的补充进行有效干预，延缓LA认知功能障碍的发展。

综上所述，当LA合并Hhcy时，认知功能障碍的损害更为严重，临床上使用甲钴胺干预治疗，能显著降低血Hcy水平，在一定程度上改善患者的认知功能障碍，这对延缓缺血性LA认知功能障碍的发生、发展有着重要的临床意义。

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（收稿日期：2018-11-05 修回日期：2019-02-12）

（编辑：梁明佩）