复方利多卡因乳膏在双腔气管插管全身麻醉胸腔镜肺叶切除术中的应用——前瞻性随机对照研究

鲁素红 冯 艺

(北京大学人民医院麻醉科，北京 100044)

气管内插管技术已广泛应用于临床麻醉和重症病人的救治。但气管内插管操作和导管留置期间，尤其是双腔气管内导管，深达隆突及支气管内，对声门及气管内黏膜的刺激剧烈[1]，不仅可引起病人的剧烈咳嗽，还可引起循环剧烈波动[2～4]。目前，如何预防和减轻双腔气管内插管对气管内膜刺激的研究很少，采用局部用药的研究报道非常少。本研究采用局部用药，将表面麻醉复合制剂——复方利多卡因(eutectic mixture of local anesthetics，EMLA)乳膏涂抹在双腔气管导管的双套囊表面，气管内膜接触使局部黏膜表面麻醉复合全身麻醉，观察病人在术中可能引起导管移位时点的循环反应，拔管前发生咳嗽的程度及发生率，旨在探讨该方法的效果和安全性。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究经北京大学人民医院伦理委员会审批(批文号：AF/SC-11/03.0)，术前获得患者及家属知情同意签字。病例选择标准：择期行胸腔镜肺叶切除术，预计手术时间2～3 h，年龄18～75岁，美国麻醉医师分级(ASA)Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：术前评估为困难气道；预计手术时间>3 h；长期吸烟患者；有呼吸道疾病史或近期有呼吸道感染，预计会影响实验结果评估；过敏体质及对试验药品已知成分过敏。剔除标准：插管次数>1次；实际手术时间>3 h；因各种原因导致监测指标与预定标准背离的患者。选择2015年9月～2016年3月拟在我院择期行胸腔镜肺叶切除术60例，应用SAS(Statistical Analysis System,美国)软件产生区组分组随机序列号，用信封封存并随机发给受试者，按1∶1平行为研究组或对照组，每组30例。信封在手术日由护士打开，查看随机序列号告知准备双腔管的操作者。麻醉医生和受试者对实验分组、流程和结果均不知情。2组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 2 组患者一般资料比较

1.2 方法

患者入手术室后，使用多功能监测仪(飞利浦MP70，德国)，麻醉诱导前静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg后，进行桡动脉穿刺置管，连接动脉压力换能器监测动脉血压(IBP)、脉搏、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)、脑电双频谱指数(bispectral index，BIS)等。

选择一次性双腔管(Mallinckrodt Inc., St Louis, MO, USA)，女性患者35～37 F，男性患者37～39 F。研究组将EMLA乳膏 (北京紫光药业有限公司,批准文号：国药准字H20063466)2 g涂擦双腔气管插管大、小套囊处；对照组将EMLA基质白凡士林2 g涂擦双腔气管插管大、小套囊处。麻醉诱导采用丙泊酚2.5 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg静脉注射，监测BIS值接近50，行纤维支气管镜引导下气管插管，随后接Aestiva麻醉机(美国Datex-Ohmeda公司)机械通气，吸入70%空氧混合气，气管插管后15 min，根据手术要求患者摆侧卧位。再次行纤维支气管镜检查确认插管位置。麻醉维持：术中吸入1%七氟醚，通过调整丙泊酚效应室靶浓度(±0.5 μg/ml，最高至3.5 μg/ml)维持BIS 45～55。调整瑞芬太尼效应室靶浓度为1.5～4.0 ng/ml，维持动脉收缩压(systolic blood pressure，SBP)波动幅度不超过基础值的±20%，必要时静脉注射舒芬太尼5 μg，间断静脉注射罗库溴铵10 mg维持肌松。调节呼吸参数，维持PETCO235～40 mm Hg。手术结束前30 min停七氟醚，手术结束前10 min停静脉全麻药。患者恢复平卧位，送麻醉恢复室。拔管标准：苏醒期每隔1～2 min给予患者语言或轻微的触觉刺激。改良警觉-镇静(OAA/S)常用作手术麻醉镇静程度的判断标准：5 级，对正常声音呼名反应迅速，完全清醒；4 级，对正常声音呼名反应迟钝、冷淡；3 级，仅对大声或反复呼名有反应；2 级，仅对轻度的摇肩膀或头部有反应；1 级，对轻度推摇无反应；0 级，对捏斜方肌无反应)[5]。评分≥3级，肌力恢复，呼吸空气5 min后SpO2≥96%或达到术前水平时，清除口内及咽部分泌物和血液。拔除气管导管，拔管时再次进行纤维支气管镜检查。

术中特殊情况处理：诱导插管、麻醉维持及拔管期间如血压高于180/100 mm Hg,给予尼卡地平0.1～0.3 mg/次静脉注射。

1.3 观察指标

①呛咳反应分级[6]：患者在恢复室苏醒拔管，拔管前苏醒期间不进行吸痰操作。拔管期咳嗽分级：0=无咳嗽；1=轻度、单次；2=中度，超过1次且持续<5 s；3=重度，持续时间超过5 s。记录拔管期咳嗽发生例数(咳嗽分级>0的患者)。②气管导管移位时循环反应：术前1 d测量患者安静状态下血压，取3次测量平均值作为患者基础血压(T0)；记录全麻诱导插管后患者翻身侧卧(T1),肺叶切除(T2)，术毕恢复平卧(T3)，拔除气管导管(T4)4个可能造成气管牵拉时点的血压、心率。T1、T2、 T3、T4任一个时点动脉收缩压超过基础值15%定义为该时点血流动力学反应阳性[7]，只记录首次，之后采取降压措施，如给予血管扩张剂。③气管导管拔管时再次进行纤维支气管镜检查，观察并记录气管黏膜有无苍白、水肿、红斑等不良反应。④术中全麻药用量及手术时间。⑤术后1 d随访患者，记录患者有无呼吸困难、喘鸣、喉痉挛、支气管痉挛、失声、饮水呛咳、误吸等并发症。

1.4 统计学处理

2 结果

研究组3例剔除，2例因插管次数>1次，1例手术时间超过3 h；对照组2例剔除，1例因双腔管被拔出，1例因术中频发室性早搏静脉注射利多卡因治疗，影响实验结果的判断。

2 组静脉麻醉药、吸入麻醉药、麻醉性镇痛药和肌松药用量无统计学意义(P>0.05)，见表2。重度咳嗽发生率、咳嗽总发生率对照组明显高于研究组，见表3。

表2 2组患者全麻药用量比较

表3 2组患者拔管期咳嗽情况比较

*Fisher精确检验

2组不同时点HR无明显差异；2组T0、T1、T3血压未见明显差异，T2、T4血压对照组明显高于研究组(P<0.05)，气管导管相关循环反应阳性研究组6例，明显低于对照组17例(P<0.05),说明在双腔管套囊表面涂抹EMLA乳膏可明显降低导管对气管黏膜及隆突的刺激性，见表4、5。

表4 2组患者不同时点血压、HR的比较

表5 2 组患者循环反应阳性的比较

拔管同时纤维支气管镜检查，研究组患者气管黏膜与套囊接触部分轻度苍白，无水肿、出血点等不良反应，对照组患者气管黏膜正常，见图 1、2。拔管后气管黏膜局部麻醉作用时间无法测量，术后1 d内无呼吸困难、喘鸣、喉痉挛、支气管痉挛、失声、饮水呛咳、误吸等并发症发生(表6)。

表6 2组患者术后纤维支气管镜检查和术后1 d随访情况的比较

图1 对照组插管前隆突上气管黏膜正常 图2 研究组拔管后隆突上部分气管黏膜苍白

3 讨论

胸腔镜肺叶切除术中双腔支气管内插管可提供健侧单肺通气，患侧肺蹋陷，利于手术操作。但是双腔气管插管管径粗，插入深度达气管隆突水平，刺激强，分离肺叶，变换体位时多有血压升高，苏醒期咳嗽发生率高，对于合并有心脑血管疾病者，可导致心肌缺血或梗死、颅内出血等恶性并发症。目前，常用的抑制气管插管反应的方法如加深麻醉、静注阿片类药、α和β受体阻断剂等，效果往往不尽如意，还会造成患者苏醒延迟、循环不稳定等并发症[4，8，9]。相比之下，气道黏膜表面麻醉是很好的选择，根源上减少气管插管不良反应的发生，不存在苏醒延迟、循环波动等副作用，减少麻醉并发症的发生。双腔气管插管深达气管隆突及支气管内，一般经声门喷雾注药很难到达，而且药物作用很难维持到术后拔管时，拔管期局部麻醉作用已消失[10]，留置插管对气管黏膜刺激造成的心血管反应也很难解决。将利多卡因代替空气充入气管插管套囊实现气管黏膜局部麻醉[11，12]的方法效果不够确切，且有局麻药大量破入气管内的风险。

EMLA乳膏由瑞典阿斯利康公司研发、生产并销售。本研究所用EMLA乳膏获得阿斯利康公司配方使用权，成分、制作工艺相同。5% EMLA是由2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因按 1∶1组成的水包油型乳剂，1980年应用于临床，由于熔点低、渗透性强、不良反应少受到临床医生的喜爱。由于麻醉效能强，已广泛应用于浅表皮肤、口腔黏膜、泌尿生殖道、鼻腔黏膜、溃疡伤口等部位手术的局部麻醉[13～15]，但用于气管内黏膜的相关报道较少[16]，用于气管隆突及支气管内黏膜的研究鲜见。

胸腔镜肺叶切除手术麻醉历时2～3 h，将EMLA乳膏涂抹于气管插管套囊表面，实现双腔气管插管所及之处的隆突和支气管黏膜的持续局部麻醉。Holst等[17]认为EMLA特有的黏滞性不适合口腔黏膜局部麻醉，本研究恰恰利用其黏滞性，乳膏在气管黏膜局部缓慢渗透吸收，拔管后仍有少量乳膏在插管套囊残留。5% EMLA进行黏膜局部麻醉，起效快，5～15 min局部麻醉效果最佳[14，16]。研究组全麻诱导插管后15 min患者翻身侧卧(T1)、肺叶切除(T2)、手术结束恢复平卧(T3)、苏醒拔管后(T4)均未出现明显血压波动，T2、T4时点与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；苏醒期咳嗽、重度咳嗽发生率研究组明显低于对照组(P<0.05)，术中和拔管期间气管插管造成的黏膜刺激都得到很好抑制,气管黏膜表面麻醉作用持久，成为EMLA乳膏临床应用的新尝试，临床抑制气管插管反应的新方法。Jee等[18]研究证实同等剂量利多卡因喷雾气管黏膜局部麻醉有效而静注无效，再次佐证EMLA乳膏气管黏膜局部麻醉的有效性。局麻药的表面麻醉效果取决于其皮肤或黏膜的渗透性，熔点是其渗透性强弱的主要决定性因素，5% EMLA作为一种低共熔混合物，熔点低于其包含的2种成分，渗透性比单纯利多卡因、丙胶卡因都要高[19]，能达到更强的表面麻醉作用。在气管黏膜温度环境下，附着在插管套囊的乳膏不断变为液态被吸收，同时产生局部麻醉作用。

EMLA乳膏深达隆突和支气管的黏膜表面麻醉，需要考虑黏膜安全性。乳膏中2种局麻药成分麻醉效能互补，浓度各占2.5%，单一局麻药成分经黏膜吸收入血减少，中毒的可能大大降低。局麻药乳膏制备工艺独特，局麻药油滴与黏膜接触局部的药物浓度达到80%，在基质中维持5%的低浓度，高药物浓度导致的系统毒性大大降低[20]。参考EMLA英文说明书，查阅相关文献[21]和专利，确定乳膏基质中卡波姆934为一种高分子聚合物，只对眼结膜有刺激性，其他成分无黏膜刺激性。EMLA偶有局部皮肤不良反应，包括瘙痒、烧灼感、疼痛、苍白、红斑、水肿、紫癜等，但很少见；丙胺卡因相关过敏性皮炎偶有报道[22，23]。以上不良反应大多数伴随患者年幼，皮肤薄，大量重复涂药，潜在皮肤疾病等。本研究2组患者插管前、拔管过程中进行纤维支气管镜检查。拔管过程中纤维支镜镜检查发现插管套囊周围与局麻药乳膏接触的部分有轻度苍白，原因是黏膜末梢血管收缩，此黏膜反应一般在敷药1.5 h最强，2～3 h后因血管扩张而减轻[24]。因为局麻药只持续作用于套囊部分气管黏膜，会厌部黏膜未受到影响，术后未发生饮水呛咳等不良反应。由于样本量限制，本研究未发现EMLA乳膏不良反应发生，还有待扩大样本量进一步观察。

总之，EMLA乳膏渗透性能强、乳膏易于附着于套囊和气管黏膜、2种局麻药成分互补及剂型优势等特点是EMLA乳膏用于气管黏膜表面麻醉的有利条件和必备条件。在2～3 h 胸腔镜肺叶切除术中，EMLA乳膏涂擦双腔气管插管套囊，实现气管隆突周围深部气管黏膜的表面麻醉是安全有效的。