妊娠合并凝血因子缺乏25例临床分析

2019-03-29 11:21张延珍
福建医科大学学报 2019年1期
关键词:外源性内源性凝血因子

徐 霞, 周 瑜, 张延珍

血液凝固是凝血因子按一定顺序激活,促使凝血酶原激活物形成,最终使纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)转变为纤维蛋白的过程。根据凝血酶原激活物形成始动途径和参与因子的不同,将凝血分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。参与内源性凝血的凝血因子有Ⅻ,Ⅺ,Ⅷ及Ⅸ,参与外源性凝血的凝血因子有Ⅲ及Ⅶ。从因子Ⅹ被激活至纤维蛋白形成,是内源、外源凝血的共同凝血途径,参与的凝血因子有Ⅰ(又称FIB),Ⅱ,Ⅳ,Ⅴ及Ⅹ。正常女性在妊娠期凝血因子增加、抗凝成分减少、纤溶性降低,导致妊娠晚期血液处于生理性高凝状态或血栓前状态。当妊娠合并凝血因子缺乏,止血环节异常,就可表现为出血症状,危及母儿生命。由于妊娠合并凝血因子缺乏的总体发生率较低,目前国内外相关的研究报道较少,尚缺乏对其妊娠期特点及临床处理的共识,缺乏对妊娠结局及预后的评估。本研究总结分析25例妊娠合并凝血因子缺乏患者的临床资料,旨在为今后的临床处理和评估提供借鉴。

1 对象与方法

1.1对象 收集2014年1月-2018年1月入院并分娩的妊娠合并凝血因子缺乏患者25例,年龄(27.8±2.1)岁(18~39岁),其中内源性凝血因子缺乏7例次(Ⅷ,Ⅸ及Ⅻ因子缺乏各为2,2,3例),外源性凝血因子缺乏8例次(均为Ⅶ因子缺乏),共同凝血途径因子缺乏14例次(低FIB血症12例,Ⅴ因子缺乏2例),无同时存在≥2种凝血因子缺乏患者。共29次妊娠,15例次自然临产并经阴道分娩,14例次行剖宫产。患者均未接受任何抗凝治疗、无妊娠期肝病、无其他血液病及胎盘早剥等可能引起获得性凝血功能障碍性疾病,免疫相关检查(包括免疫球蛋白、免疫全套、抗心磷脂抗体及ANA+ANA抗体谱)均阴性。29例次患者的一般情况见表1。

1.2方法

1.2.1分组 记录所有孕妇孕前、孕期及产后的相关资料,记录所有新生儿的一般情况及凝血功能,回顾性分析凝血因子缺乏孕妇的孕期管理、产前处理、产后处理及母儿结局。根据凝血因子缺乏种类,将29例次患者分为内源性凝血因子缺乏(内源性组)、外源性凝血因子缺乏(外源性组)及共同途径凝血因子缺乏(共同途径组)3组,比较3组患者的剖宫产率、产后出血量及新生儿情况等。

1.2.2凝血因子缺乏的诊断 活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)正常参考值为24~36 s,超出10 s以上为异常。凝血四项参考标准凝血酶原时间(prothrombin time,PT)正常参考值为12~16 s,超出3 s以上为异常。FIB正常参考值为2~4 g/L,低于2 g/L为异常。所有凝血四项异常患者均接受相应凝血因子检测,检测方法参照文献[1],由血液科专科医师诊断,凝血因子活动度定量参考范围(50%~150%),当凝血因子活动度小于正常的50%即可诊断。

表1 29例次妊娠合并凝血因子缺乏患者的一般资料

V:阴道分娩;C:剖宫产;APTT:活化部分凝血活酶时间;PT:凝血酶原时间;FIB:纤维蛋白原.

2 结 果

2.1围产期处理 29例次患者产检过程中,3例内源性凝血因子缺乏孕妇APTT分别为55,60及>100 s,分别接受输注新鲜冰冻血浆400 mL各1次;1例Ⅸ因子缺乏孕妇APTT为58 s,接受维生素K1 10 mg肌内注射,每天1次,共3 d,于APTT将至42 s时停药;另有1例凝血因子Ⅶ缺乏孕妇PT为48 s伴牙龈出血,建议输注血制品,患者拒绝(未发生母儿不良结局),余患者孕期未行相关治疗。

14例次阴道分娩患者进入产程后(初产妇宫口开5 cm,经产妇宫口开2 cm)、14例次剖宫产患者术前分别输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、FIB或重组Ⅶ因子,1例低FIB患者产前查凝血四项正常,未输血。患者分娩前均未输注悬浮红细胞,1例低FIB血症患者分娩前查凝血四项正常,未输血。

2.2妊娠结局

2.2.1产后出血情况 15例次阴道分娩患者产后出血量(280±62)mL,未并发产后出血(>500 mL)。14例次剖宫产患者产后出血量(710±94)mL,其中2例发生严重产后出血(1 200及1 400 mL),1例系凝血因子Ⅷ缺乏,无其他产科并发症,拒绝阴道试产,坚决要求剖宫产,积极纠正凝血功能后,于孕39+1周行择期剖宫产,术中考虑宫缩乏力性产后出血,术中及术后予积极促宫缩治疗,输注血浆及冷沉淀,患者出血共1 200 mL,后治愈出院;1例低FIB血症初产妇,临产18 h后,宫口开3 cm,患者拒绝继续阴道试产,坚决要求剖宫产,术中子宫切口左侧向下延裂4 cm,出血较多,子宫继发性收缩乏力,予以宫腔填塞Bakri球囊,术中及术后予以积极促宫缩治疗,输注悬浮红细胞2 U、血浆400 mL及冷沉淀8 U,患者共出血1 400 mL,治愈后出院。

2.2.2新生儿结局 29例次均足月活产,1例39+6周低FIB血症初产妇,羊水过少,宫颈评分7分,患者拒绝阴道试产,孕期FIB波动于1.5~1.6 g/L,术前FIB为2.02 g/L,未输注血制品,于腰硬联合阻滞+基础麻醉下分娩,新生儿Apgar初评4分(呼吸及喉反射各扣1分,肌张力及皮肤颜色各扣2分),积极复苏后,5及10 min Apgar评分均为10分,该新生儿凝血四项正常,余新生儿初评均为10分。9例新生儿凝血四项异常,转新生儿科治疗后均好转出院。

2.2.3不同类型凝血因子缺乏的妊娠结局比较 3组的分娩孕周、剖宫产率、新生儿体质量及分娩前APTT和PT差别均无统计学意义(P>0.05)。外源性组产后出血量多于另外2组,内源性组产后出血量多于共同途径组,差别均有统计学意义(P<0.05)。共同途径组新生儿凝血异常高于另外2组,外源性组高于内源性组,差别均有统计学意义(P<0.05,表2)。

表2 3组患者妊娠结局比较

表中阴道分娩、剖宫产及新生儿凝血异常数据为n(%). APTT:活化部分凝血活酶时间;PT:凝血酶原时间;FIB:纤维蛋白原.

3 讨 论

凝血因子缺乏分为先天性和获得性两大类,前者包括凝血因子完全缺乏和凝血因子活性低两种,表现为易出血或有出血倾向[2],使患者在妊娠期和围产期流产、死胎及出血风险增加[3]。由于病例数量有限,很难在大规模前瞻性临床观察的基础上形成规范的诊疗常规。因此,本研究回顾性分析多年来收治的妊娠合并凝血因子患者的临床资料,并结合相关文献对以下问题进行探讨。

3.1妊娠合并凝血因子缺乏患者的孕期管理 妊娠合并凝血因子缺乏患者孕期主要面临出血的风险,但目前并无评估其风险高低的相关指标,对孕期凝血功能的监测频率亦暂无相关诊治指南或专家共识,多为个案报道[4-8]。笔者所在单位将该类孕妇列为高危孕妇,与血液科共同管理,根据孕妇凝血四项,酌情复查,未监测凝血因子活动度。本研究29例次患者凝血四项的检测次数为2~6次。1例Ⅸ因子缺乏孕妇APTT为58 s,予以维生素K1 10 mg肌内注射,qd×3 d,至APTT将至42 s时停药。因妊娠本身系高凝状态,存在血栓风险,在充分权衡母儿出血及血栓风险后,在APTT仍延长6 s的情况下停用维生素K1。29例次患者孕期APTT及PT延长均>5 s,严重者APTT>100 s,未发生母儿出血,提示妊娠合并凝血因子缺乏的孕妇,孕期一般无需特殊处理,多能顺利妊娠。

然而,本研究有4例次患者孕期APTT明显异常(延长>10 s)接受输血或维生素K1治疗,该4例患者既往均无输血或其他相关治疗史,提示妊娠可能加重凝血功能异常,仍需严密监测凝血四项及关注出血倾向。

3.2妊娠合并凝血因子缺乏患者围分娩期管理 本研究中15例次阴道分娩患者,产后平均出血量为(280±62)mL,与文献报道总孕妇人群阴道分娩的出血量无差别[9];14例次剖宫产患者产后平均出血量为(710±94)mL,高于文献报道的总孕妇人群剖宫产术的出血量[10]。提示对无其他产科并发症的患者,建议阴道分娩,以降低出血风险。

分娩方式的不同对分娩前预防性输血治疗的要求也不同,剖宫产术的出血风险较自然分娩高,需要预防性治疗的可能性高。关于剖宫产分娩时凝血因子应维持的水平问题,国内外报道略有差别,如张之南等报道,血浆Ⅶ维持在25%以上可达止血要求[11],而Verghese等认为,血浆Ⅶ维持在15%~25%即可[12]。29例次患者有6种不同的凝血因子缺乏,临床应根据凝血四项和凝血因子活性测定结果,对孕妇行相应成分输血,避免盲目输血。由于凝血因子半衰期短,故目前笔者所在单位多主张初产妇于宫口开5 cm时、经产妇于宫口开2~3 cm后输血,以达最大效应。

本研究14例次剖宫产患者中,2例发生严重产后出血(1 200及1 400 mL),主要出血原因均考虑宫缩乏力性产后出血,提示临床医师处理妊娠合并凝血因子缺乏患者时,除积极纠正凝血功能外,仍不可忽视宫缩的处理。本研究中,外源性组产后出血量多于另2组,内源性组产后出血量多于共同途径组。内源性凝血的凝血过程是由于血管内膜损伤,因子Ⅻ被激活所启动,外源性凝血的凝血过程是由于组织损伤释放因子Ⅲ启动,才形成凝血酶原激活物。分娩本身存在组织的损伤,激活凝血途径,当外源性凝血因子缺乏时,组织损伤释放因子启动外源性凝血途径受影响,影响机体凝血,出血风险增加。故临床对于凝血因子缺乏,尤其是外源性凝血途径凝血因子缺乏的患者应加强出血预防和凝血监测。

3.3妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生儿处理 目前对妊娠合并凝血因子缺乏患者的子代遗传方面的相关研究还很有限,未见新生儿自发性出血的报道。妊娠合并凝血因子缺乏患者的新生儿应按高危新生儿处理,尤其是剖宫产患者,多数需要全麻,需关注新生儿初评,新生儿生后应及时检查凝血四项,必要时查凝血因子活动度,条件许可行基因检查,以便及时发现异常,监测新生儿出血及血栓形成倾向,并及时到血液科就诊。有研究报道,部分凝血因子缺乏患者的新生儿凝血因子活性约为成人的50%,可能与其肝脏组织尚未成熟有关[13],6月后新生儿凝血因子水平可增至成人的80%。文中29例次足月活产儿中,共同途径组新生儿凝血异常高于内、外源性组,考虑该组病例数较多,且共同途径凝血因子Ⅴ及Ⅹ缺乏均为可遗传性,其机制之一为患者体内存在“前加速酶”物质,使凝血酶原转化到凝血酶的速度加快,该酶可能通过胎盘引起新生儿凝血功能异常,提示临床医师应更加关注。

总之,妊娠合并凝血因子缺乏是一种高危的产科情况,母儿面临出血风险,目前的数据尚不能明确给出结论或建议。本研究认为,对凝血因子缺乏合并妊娠的患者,在产科和血液科医师的密切监测和协同管理下,孕期密切监测凝血功能,母儿出血事件少,分娩前积极输血纠正凝血功能,无产科剖宫产指征者建议阴道分娩,可获得较好的妊娠结局。

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