非手术治疗食管鳞癌患者的生存分析

林 征， 刘 双， 陈辉林， 陈伟霖，黄睿刚，胡志坚

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤[1]。我国是食管癌高发国家，病理分型以食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)为主。根据2014中国肿瘤登记年报显示，ESCC的发病率和死亡率分别为16.71/10万、11.95/10万，在全国恶性肿瘤中分别位居第5及第4位[2]。目前，大部分食管癌患者以外科手术治疗为主[3]。但由于该病起病隐匿，早期症状不明显，确诊时多数患者已进入中晚期，从而丧失手术机会，故对于这部分患者多采用以放疗为主的非手术治疗方式[4]。近年，随着新辅助治疗技术的不断发展，ESCC患者的总体生存率得到了较大的提高[5]，但非手术放化疗的实施在一定程度上使得患者的不良反应发生率升高，影响患者的近期综合疗效，降低放化疗带来的益处[6]。目前，大多数有关ESCC预后的研究主要是针对手术患者远期生存的相关因素进行，而对非手术治疗，尤其是序贯、同步放化疗对生存影响的比较研究较少[7-8]。本研究通过收集非手术ESCC患者的临床资料，分析经单纯放疗、序贯放化疗与同期放化疗治疗的非手术ESCC患者生存的相关因素，为治疗该类患者提供参考策略。

1 对象与方法

1.1对象 收集2009年10月-2014年11月收治的ESCC患者362例，男性267例(73.8%)，女性95例(26.2%)；年龄中位数67.05岁(57.04～75.04岁)。肿瘤部位：颈段和上段106例(29.3%)，中段231例(63.8%)，下段25例(6.9%)；病例分化程度：组织学不能分级63例(17.4%)，中分化和高分化170例(47.0%)，低分化和未分化129例(35.6%)；临床分期：Ⅰ/Ⅱ期86例(25.0%)，Ⅲ/Ⅳ期258例(75.0%)。治疗方式：单纯放疗组224例(61.9%)，同期放化疗组59例(16.3%)，序贯放化疗组79例(21.8%)。

纳入标准：(1)经胃镜检查、病理活检确诊；(2)接受非手术治疗方案，随访期间未进行手术治疗；(3)临床病例资料完整；(4)至少完成一个疗程治疗。排除标准：(1)继发和非首诊者；(2)仅入院检查而未接受治疗者；(3)治疗后30 d内死亡者。

1.2方法

1.2.1收集患者的一般情况 收集患者的一般项目(性别、年龄、身高、体质量)、临床特征(合并疾病、肿瘤部位、分化程度、病变长度、淋巴结转移)及治疗方式。TNM分期使用非手术治疗食管癌临床分期标准[9]。患者经CT定位后，勾画肿瘤靶区(gross target volume, GTV)、临床靶区(clinical target volume, CTV)与计划靶区(planning target volume, PTV)，采用6 MV X线照射的三维适形放疗(中位处方总剂量60 Gy，每次2 Gy)。采用紫杉醇类与铂类药物的联合化疗方案，21 d为1个周期。

1.2.2随访方式 所有患者在出院后均接受定期随访，随访间隔为3月。首次治疗1年后，每6月随访1次。总生存时间定义为治疗开始至患者死亡或末次成功随访的时间。随访过程截止日期之前发生死亡为终点事件，随访截止日期患者未死亡或随访期间出现失访为删失事件。

1.3统计学处理 采用Epidata 3.1建立数据库双录入数据并进行一致性检验，应用SPSS 23.0软件进行统计学分析。使用Kaplan-Meier法计算患者的累积生存率；Log-rank检验筛选有统计学意义的变量，多组患者生存率的比较P值经Bonfferoni法校正；经等比例风险假设检测，纳入Cox多因素回归分析；计算风险比(HR)与95%CI，反映因素与生存的关联强度。所有检验均为双侧，检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1生存情况分析 本研究随访至2015年7月11日，失访6例，随访率98.3%，中位随访时间17.15月。362例患者的1，3，5年生存率分别为64.3%，25.2%，16.2%，相应95%CI分别为0.59～0.69，0.21～0.30，0.12～0.21；中位生存时间为17月，95%CI为14.78～19.22。

2.2影响非手术ESCC患者预后的单因素分析 BMI、KPS评分、TNM分期、治疗方式与非手术ESCC患者预后有关(P<0.05)。BMI正常者(18.5～23.9 kg/m2)生存优于偏瘦者(BMI<18.5 kg/m2)(P=0.042)；KPS评分较高者，生存较好(KPS>90分的患者生存优于KPS为80分及<70分者，P分别为0.042，0.003)；TNM分期为Ⅰ/Ⅱ期的ESCC患者生存优于Ⅲ/Ⅳ期(P=0.048)；接受同期放化疗的ESCC患者生存优于接受单独放疗者(P=0.024)，具体见表1。

2.3影响非手术ESCC患者预后的Cox多因素分析 将单因素分析有统计学意义的变量(BMI、KPS评分、TNM分期与治疗方式)及年龄、性别纳入多因素Cox回归，经等比例风险假设，包含上述变量组合的模型满足等比例风险假设。结果显示：BMI在正常范围内(HR=0.74, 95%CI: 0.56～0.98)、KPS评分较低(HR=2.62, 95%CI: 1.63～4.23)、TNM分期较高(HR=1.34, 95%CI:1.00～1.81)、同期放化疗(HR=0.64, 95%CI: 0.43～0.96)是非手术ESCC患者生存的影响因素(表2)。

表1临床特征和治疗方式与非手术食管鳞癌患者生存时间的关系

Tab1Clinical characteristics, treatment methods and median survival time of non-operative ESCC

变 量nt中位生存/月χ2P性别1.4300.232 男26716.50 女9520.87年龄/岁0.5410.462 <6012116.20 ≥6024117.87BMI/(kg·m-2)6.1080.047 <18.510414.77 18.5～23.921819.03 >243716.50肿瘤部位0.8730.646 颈段/胸上段10616.37 胸中段23116.50 胸下段12924.63d肿瘤/cm2.6090.106 <517319.73 ≥518716.00KPS评分14.2200.001 >905320.10 8024818.47 <705912.53合并其他疾病0.2350.628 否19316.90 是16917.83分化程度2.2740.231 不确定6315.30 高/中17018.00 低/未12917.03TNM分期3.9040.048 Ⅰ/Ⅱ期8619.33 Ⅲ/Ⅳ期25816.43治疗方式6.8280.033 单纯放疗22416.00 同期放化疗5927.10 序贯放化疗7916.50

3 讨 论

对于不能进行手术治疗的食管癌患者，放疗与化疗综合治疗已经成为主要的治疗模式。食管癌患者接受不同的放化疗治疗方案的生存时间不同[10-12]。本研究通过分析影响非手术ESCC患者生存的相关因素，为临床上确定治疗方案提供参考策略。本研究显示，BMI、KPS评分、TNM分期、同期放化疗是影响非手术ESCC患者生存的因素。

表2影响非手术食管鳞癌患者生存的多因素分析

Tab2Multivariate analysis of factors affecting survival in non-operative ESCC

变 量HR(95%CI)HR(95%CI)☆BMI/(kg·m-2) <18.51.001.00 18.5～23.90.72(0.56,0.94)0.74(0.56,0.98) >240.84(0.55,1.29)0.83(0.53,1.29)KPS评分 >901.001.00 801.58(1.09,2.28)1.70(1.14,2.54) <702.23(1.49,3.62)2.62(1.63,4.23)TNM分期 Ⅰ/Ⅱ期1.001.00 Ⅲ/Ⅳ期1.34(1.00,1.80)1.34(1.00,1.81)治疗方式 单纯放疗1.001.00 同期放化疗0.64(0.45,0.90)0.64(0.43,0.96) 序贯放化疗0.92(0.68,1.23)0.86(0.62,1.19)

☆：调整性别、年龄、BMI、KSP评分、TNM分期、治疗方式.

放疗是食管癌综合治疗的主要手段，但单独放疗效果并不理想，目前多主张放疗、化疗为主的综合治疗，以期延长患者的生存期[10]。然而，关于单纯放疗、同期放化疗、序贯放化疗与食管癌预后的研究结论并不一致[8,10-13]。Yao等研究发现，同期放化疗治疗ESCC患者，2年总生存率优于序贯化疗[11]；Li等的研究也得到同样的结论[13]。而潘丁龙等报道，同期放化疗与序贯放化疗的生存率并无差异[8]。目前已有的研究存在样本量较少、未对食管癌不同组织类型进行单独研究等局限[11,13]。本研究发现，同期放化疗对非手术ESCC患者的疗效优于序贯放化疗，与Gupta等的研究结论一致[14]。其可能的机制为：化疗药物本身具有抗肿瘤作用，可杀灭局部肿瘤细胞，缩小肿瘤体积，且可控制体内微小转移灶，防止远处转移；此外，化疗药物还有放射增敏作用和本身的生物化学调节作用[12]。建议当非手术ESCC患者的身体状况可以耐受放疗、化疗综合治疗时，临床医师可优先选择同期放化疗方案，以期获得较长的生存时间。

BMI可用于反映身体的营养状况[15]，较好的营养状况有利于改善患者的预后。本研究发现，正常范围的BMI有利于患者获得较长的中位生存时间，可能与正常BMI的ESCC患者身体营养状况较好、能较好地耐受放化疗有关。而BMI>24 kg/m2与患者的生存时间无关联，原因可能是临床医师在对肥胖或超重患者使用放化疗方案时，因考虑高剂量化疗药物带来的副作用，实际使用的剂量已低于患者实际体质量所对应的剂量，从而降低了放化疗治疗的疗效[16]。KPS评分是肿瘤患者生活质量的评价标准，得分越高，说明患者的健康状况越好、越能忍受化疗带来的副作用[17]。本研究表明，KPS评分是影响非手术ESCC患者预后的因素，KPS评分越低，预后越差。KPS评分与预后的关系在肺癌的相关研究中也得到验证[18]。肿瘤的TNM分期是以肿瘤的浸润深度及淋巴结转移情况为依据，反应肿瘤的生物学特性[19]。本研究发现，TNM分期是影响非手术ESCC患者的危险因素，与相关研究一致[20]。

综上所述，正常范围的BMI、KPS评分越高、TNM分期(Ⅰ/Ⅱ期)有利于改善非手术ESCC患者的预后，同期放化疗治疗非手术ESCC患者会有较好的生存获益。当非手术ESCC患者身体状况能耐受放疗和化疗综合治疗时，临床医师可以选择同期放化疗的治疗方案，以改善患者的生存时间。