达比加群酯脒化中间体的合成研究及工艺改进

王相玉

(青岛科技大学，山东 青岛 266042)

随着生活水平的提高，血栓疾病成了人类最为隐蔽的杀手之一。自1916年Mclean及其导师Howell发现和提炼普通肝素开始，便开启了抗凝治疗的历史篇章，大大改进了血栓性疾病的治疗手段。甲磺酸达比加群酯作为一种非水蛭素类DTIs以其口服吸收，不需要进行INR检测，药物相互作用发病率低的优点而受到广泛关注[1]。

目前达比加群酯关键中间体3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐的合成主要采用经典的Pinner法(Fig1)，首先在无水条件下进行酸解(通HCl气体)，再将酸除去，进行氨解(加入碳酸铵,通入氨气等方法)得到产品[2]。该方法在实验过程中暴露了很多缺陷，醇解反应乙醇用量大、氨解杂质不易控制等，导致HCl气体的用量大，从而致使续减压蒸馏HCl乙醇溶液过程延长，设备投资成本大大增加，同时因反应过程中较多杂质的引入，使其提纯难度加大。很多科研工作者在提纯溶剂中做了较多改进[3-5]，但仍未能产品纯度得以明显提升。

图1 达比加群酯脒化中间体的合成路线

鉴于此，本文通过对对反应温度、所需乙醇量、HCl/NH3量的优化，确定了产物合成的最优条件，使杂质生成量明显降低。同时，通过对所得合成产物采用纯化水进行重结晶，获得了高纯度产品，也使后续提纯工艺得到简化。

1 实验部分

1.1 实验试剂与设备

实验试剂：3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯：自制，纯度98.24%；无水乙醇：分析纯，天津北辰方正试剂；氯化氢气体：化学纯，烟台飞鸾综合经营服务公司；氨气：化学纯，烟台飞鸾综合经营服务公司。

实验设备：ML802E/02型电子天平、ML204E/02型电子天平：梅特勒-托利多(上海)有限公司；ZNCL-G型智能恒温磁力搅拌器：上海越众仪器设备有限公司；N-1200B型旋转蒸发仪、CA-1310型低温冷却循环泵：上海爱朗仪器有限公司；98-2型磁力搅拌器：上海梅颖浦仪器仪表有限责任公司。

1.2 实验操作步骤

向三口烧瓶中，加入3-(3-(2-(4-氰基苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯30g，加入240mL无水乙醇，搅拌降温至-10℃。通入干燥氯化氢气体，控制溶液温度低于35℃，至溶液中氯化氢达到饱和。停止通入氯化氢气体，升温至35℃。3.0h后升温至40℃，开始减压蒸馏过量的氯化氢气体。

向反应后的烧瓶中加入240mL无水乙醇，降温至5℃，搅拌下通入氨气，控制溶液温度5～15℃。反应液pH值=9.5，停止通入氨气，升温至30℃。反应5h，减压蒸馏过量的氨气。搅拌下加入乙酸乙酯200mL，析出固体，2h后抽滤，滤饼用无水乙醇/乙酸乙酯=1/4(体积比)的溶液200mL洗涤后干燥得粗品，后经纯化烘干得到3-(3-(2-(4-脒基-苯胺基)乙酰氨基)4-(甲胺基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-丙酸乙酯盐酸盐。

1.3 溶剂量的考察

乙醇用量对反应的影响主要体现在气体和原料在体系中的溶解性上，乙醇量太少，原料和气体不能完全溶解，影响反应的充分性，而乙醇量太多会加大氯化氢和氨气的用量，不利于减压脱气，同时反应中过量的乙醇也可能导致醇解杂质的增加。因此合适的乙醇量对反应来说也很重要。

在保证原有物料配比，反应条件的情况下，分别考察了不同乙醇量(100mL、150mL、180mL、200mL、240mL、300mL)对产物收率的影响。

1.4 通入氨气后体系的pH考察

氨气的通入量决定了反应过程中的pH值，对实验结果的影响较大。在保证原有物料配比，反应条件的情况下，分别考察了不同pH值(8、8.5、9、9.5、10、10.5)对产物收率的影响。

1.5 反应温度的考察

温度对反应的影响显而易见，通入氯化氢气体的反应一般在室温下进行，比较稳定。而后续的胺解反应对温度比较敏感，温度过高或过低都会对产品的质量和收率造成很大的影响。在保证原有物料配比，反应条件的基础上，分别考察不同胺解温度(5～10℃、10～15℃、15～20℃、20～25℃、25～30℃、30～35℃)对产物收率的影响。

1.6 最优反应条件的合成及溶剂提纯

通过前期优化得到中间体合成的最佳温度、最优乙醇用量、通氨后最优pH值，并考察该条件下的产品收率。所得产品用纯化水80℃下溶解，待结晶完成先以纯化水进行洗涤，60℃真空干燥12h。

2 结果与讨论

2.1 溶剂量考察

图2 收率与乙醇量的关系图

不同溶剂(乙醇)用量下的产物收率如图2所示，保持其他反应条件相同时，该型中间体的收率随乙醇用量的增加呈现了先增加后降低的趋势，在乙醇用量为180mL时，所得收率最高。继续提高乙醇的比例，产品收率开始下降，主要源于乙醇的过量导致了副反应的发生，并且溶剂量的增大使体系的无机盐增多，影响了最终产品的纯度。

2.2 通入氨气后体系的pH考察

图3 收率与pH值的关系图

不同pH值下的产物收率如图3所示，随着pH值的提高，产品的收率也随之提高，在pH值大于9.5时收率未随pH值的增加而增加，这说明在此条件下氨气的利用率已达到饱和。而且在实验过程中，随着通入氨气的量增加及pH值的升高，导致生成的无机盐增多，体系越来越粘稠，为后绪处理带来了困难。因此，通入氨气后控制体系的pH值为9.5最佳。

2.3 通入氨气时的反应温度

不同反应温度的产物收率表1所示。

表1 收率与反应温度的关系图

由表1可知，收率随终点温度的增加呈现了先增后降的趋势，当反应温度大于30℃时，此时因副反应的增加导致收率下降，因此胺解反应最佳温度为25～30℃。

2.4 最优条件下收率与提纯方法

结合前期单因素的优化，在原料量30g时，乙醇量180mL，通入氨气时pH值为9.5，氨解反应温度25～30℃时收率最高。所得粗品经过纯化水重结晶后可有效去除杂质，此时产品纯度达到99.5%，收率可达81.7%。(液相图可加进去，更有说服力)。

3 结论

通过对反应过程的优化，得到了最佳得乙醇量、通氨气时的pH及氨解反应的温度，而这些均为影响脒化反应的关键参数，得到产品后再经过用纯化水重结晶得到了高纯度的产品，节约了溶剂和设备，解决了以往脒化中间体不纯的问题，为后续反应的有效进行提供了保证，证明了以该种方式合成达比加群酯脒化中间体的可行性。