伐昔洛韦联合复方甘草酸苷治疗带状疱疹有效性的Meta 分析

张涵婷 张忠慧 张宇 王柳莹

带状疱疹属于急性感染性皮肤病，由水痘-带状疱疹病毒引起，对青少年和高龄人群感染力较强。症状主要表现为疼痛、集簇性水疱。伐昔洛韦（Valaciclovir）是抗病毒药物，其毒性较低，并对疱疹病毒具有高效抑制性，对炎性反应细胞有高度选择性特点，用于单纯疱疹和带状疱疹感染[1]。复方甘草酸苷是一种以甘草甜素为主要活性的复方制剂，其可提高人身体抗病毒能力，同时对皮肤炎症以及后遗神经痛的减轻有辅助作用[2]。临床上伐昔洛韦已被广泛用于治疗带状疱疹，但二者结合对带状疱疹治疗效果的评价，目前尚无报道。本研究采用荟萃分析方法，对伐昔洛韦联合复方甘草酸苷治疗带状疱疹的有效性进行评价，期望为临床治疗提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略与筛查 本研究主要检索PubMed、Excerpt Medica Database、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、万方科技数据库、Cochrane 图书馆临床对照试验资料数据库。检索各数据库的范围均从创建之日起至2018年4月。中文检索词：伐昔洛韦、复方甘草酸苷、带状疱疹、随机、对照等。英文检索词：valaciclovir、compound glycyrrhizin、herpes zoster、random、control trial。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型 应用伐昔洛韦与复方甘草酸苷联合治疗带状疱疹的临床随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 符合带状疱疹的诊断标准[3]。试验所纳入的患者年龄、性别、病例来源不限，不考虑患者基础疾病情况，文献相关资料齐全。

1.2.3 干预措施 治疗组：伐昔洛韦与复方甘草酸苷联合治疗带状疱疹的临床研究（RCT）。对照组：单用伐昔洛韦的临床研究。两组均不考虑其他基础疾病药物治疗情况。

1.2.4 结局指标 痊愈：疼痛消失，皮肤损伤消退，疗效指数≥90%；显效：疼痛明显减轻，皮肤损伤大部分消退，60%≤疗效指数＜90%；有效：疼痛减轻，皮肤损伤部分消退，30%≤疗效指数＜60%；无效：疼痛无明显减轻，皮肤损伤未消退，疗效指数＜30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。结局指标：总有效率、止痛时间、止疱时间以及结痂时间[4]。

1.2.5 研究质量评价 根据Cochrane 规定的纳入RCTs 质量评价要求，临床研究文献的纳入与排除由两名研究者独立进行，分别提取文献资料后，进行交叉核对，对于有异议的问题进行讨论，或交其他研究者协助解决。按照Cochrane Handbook[5]标准的偏倚风险评估工具评价纳入RCTs 的方法学质量。评价内容包括：①随机方法是否正确；②是否实施分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否存在缺失数据所致偏倚；⑤是否存在选择性报道导致偏倚；⑥是否存在其他类型的偏倚。

1.3 统计学方法 运用RevMan 5.2 软件进行Meta分析。运用Cochraneχ2检验各RCTs 间的异质性，异质性的大小运用I2检测。当P＞0.1，I2＜50%时，说明各RCT 不存在统计学异质性，采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型进行分析。相对危险度（RR）或比值比（OR）表示二分类变量，加权均数差（WMD）表示连续性变量，95%置信区间（95%CI）表示各效应量，结局中产生的偏倚运用漏斗图分析并进行讨论。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索关键词，获得临床随机对照研究20 篇，其中7 篇RCTs 由于内容不符合被剔除，剩余13 篇。精读文献后，排除重复RCTs 3篇，最终有10 篇RCTs 被纳入，累计776 例患者（治疗组387 例，对照组389 例）。

2.2 纳入文献数据特征质量评价 纳入RCTs 的数据特征见表1，纳入RCTs 的方法学质量评价见表2。最终纳入10 篇国内RCTs，累计776 例患者。10 项RCTs 均为随机分组，未体现具体的分配方法；10 项RCTs 均未体现是否采用隐蔽分组和盲法。

2.3 有效性Meta 分析结果

2.3.1 总有效率 9 项研究报道了两组治疗带状疱疹总有效率分析结果，各研究间有统计学异质性（I2=87%，P＜0.00001），数据分析采用随机效应模型。结果显示，联合用药组与单药组相比，其总有效率差异有统计学意义，RR=1.19，95%CI（1.06，1.34），P=0.004，见图1。

2.3.2 止痛时间 9 项研究报道了两组治疗带状疱疹止痛时间分析结果，各研究间有统计学异质性（I2=92%，P＜0.00001），数据分析采用随机效应模型。结果显示，联合用药组与单药组相比，其止痛时间差异有统计学意义，RR=-1.82，95%CI（-2.67，-0.97），P＜0.0001，见图2。

2.3.3 止疱时间 9 项研究报道了两组治疗带状疱疹止疱时间分析结果，各研究间有统计学异质性（I2=92%，P＜0.00001），数据分析采用随机效应模型。结果显示，联合用药组与单药组相比，其止疱时间差异有统计学意义，RR=-2.19，95%CI（-2.77，-1.62），P＜0.00001，见图3。

2.3.4 结痂时间 9 项研究报道了两组治疗带状疱疹结痂时间分析结果，各研究间无统计学异质性（I2=56%，P=0.02），数据分析采用随机效应模型。结果显示，联合用药组与单药组相比，其结痂时间差异有统计学意义，RR=-2.27，95%CI（-2.68，-1.86），P＜0.00001，见图4。2.3.5 发表偏倚评价 发表性偏倚采用Cochrane 推荐的漏斗图法对总有效率进行分析。从漏斗图可以发现，各项研究效应的点呈不完全对称的倒漏斗形分布，说明纳入RCTs 存在发表偏倚，见图5。

表1 纳入研究的数据特征

表2 被纳入10 篇文献方法学质量评价

图1 两组总有效率的Meta 分析森林图

图2 两组止痛时间的Meta 分析森林图

图3 两组止疱时间的Meta 分析森林图

图4 两组结痂时间的Meta 分析森林图

图5 两组总有效率的漏斗图

3 讨论

带状疱疹具有亲神经和皮肤的特性，其随着呼吸道入血，会诱发病毒血症或感染。目前，阿昔洛韦和伐昔洛韦等核苷类似物是临床的主要治疗药物，其作用机制是抑制病毒复制从而产生治疗作用。临床上，复方甘草酸苷具有抗病毒的作用被用于治疗多种病毒感染引起的皮肤病[16]。

3.1 结果分析 本研究主要分析的结局指标包括总有效率、止痛时间、止疱时间以及结痂时间。在总有效率方面，联合用药组治疗带状疱疹效果相对显著，其效果为对照组的1.19 倍。在其结局指标中，联合用药组较单药组止疱、结痂、止痛等时间明显缩短。

3.2 纳入研究的质量评估 本Meta 分析纳入10 项国内研究。从6 个方面对纳入RCTs 进行评估：①随机方法：纳入的10 项RCTs 中对使用何种随机方法并未说明；②隐蔽分组：隐蔽分组均未在10 项RCTs 中说明；③盲法：10 项研究均未提及是否采用盲法；④结果数据的完整性：10 项RCTs 进行随机分组后，均未报道退出及失访率；⑤选择性报告结果：结果报告的完整性，10 项RCTs 均描述不清晰；⑥其他潜在偏倚来源：10 项RCTs 详细地描述了纳入与排除标准，对两组患者基线情况进行统计，排除了其不可比的干扰，其他偏倚来源为低度偏倚。选择性偏倚的发生为中等，本研究存在一定的发表偏倚，漏斗图呈不完全对称图形。

3.3 研究的局限性 ①纳入10 项研究的样本量均较少，缺乏多中心、大样本研究，且均为国内发表的文献，质量参差不齐，发表偏倚不可避免；②分配方法与计划能否恰当地隐藏均不清楚，因此存在中度选择、实施偏移的可能性。

综上所述，伐昔洛韦与复方甘草酸苷联合用药治疗带状疱疹的临床效果较单药疗效好，但仍需开展大样本、多中心临床试验予以证实。