牙种植体自身载药研究进展

何艳君，唐 亮

暨南大学口腔医学院，广东 广州 510632

随着种植材料和种植技术的发展，种植已成为修复牙列缺损和缺牙的重要方法，但种植体修复中存在着许多缺陷[1]。植入失败的常见原因包括全身性疾病，如骨质疏松症、糖尿病；局部因素主要是种植体周围炎症。研究表明，种植体周围感染的发生率高达11.55%[2]。种植体周围炎症的发生大多是一个慢性过程，与种植体表面形成细菌生物膜直接相关，一旦形成生物膜，就很难去除它。感染还可能影响颌骨和软组织，甚至危及患者的生命，因此，预防种植部位早期感染是非常重要的，预防种植周感染的主要方法包括严格遵守无菌操作和合理使用抗生素，其中利用种植体自身载药能够主动地杀灭表面定植细菌，可明显降低感染率。

目前通过人工种植牙自身载药并局部释放以预防局部感染、改善骨愈合能力、促进种植体早期骨结合、提高种植成功率，因全身毒副作用小、抗菌性强等优势，已经成为国内外研究热点[3]。本文通过对种植体表面改性、人工种植牙载药载体等方面的研究现状及进展进行综述。

1 表面改性

表面改性是指通过物理、化学和生物处理，制备出不利于细菌存活的表面结构，以达到显著的抑菌效果。纯钛种植体已成功使用近30年，它具有良好的力学性能和耐腐蚀性，但缺乏诱导新骨形成的能力，即没有生物活性[4]；钛也没有抗菌能力，它会引起种植体周围的炎症，通过改变纯钛种植体的表面粗糙度、自由能和涂层材料性能，可以影响细菌粘附，达到控制感染的目的。

1.1 物理改性

物理改性主要是指种植体表面超微结构的变化。物理改性法不改变纯钛表面的化学成分和化学性质，只改变钛的表面形貌和粗糙度，是一种几乎不发生化学反应的改性方法，包括紫外线处理、喷砂酸蚀、等离子喷涂等。粗糙度对细菌黏附的影响更大、更有效，结果表明，钛的表面粗糙度大于20 nm，有利于蛋白质的黏附，细菌黏附和生物膜的形成较少。

1.1.1 紫外线处理 紫外线照射是用一定波长的紫外线照射植入物的过程。紫外线照射可改变纯钛的表面活性，促进成骨细胞的粘附和增殖同时能显著降低各种细菌的粘附和生物膜的形成，甚至在血液和唾液污染的情况下保持这一特性[5]。有研究[6]将酸蚀螺旋纯钛植入兔股骨干48 h后，无论有无紫外线照射，结果表明，紫外线照射可在不降低骨密度的情况下，增加钛种植体冠状位皮质骨体积，降低感染发生率。

1.1.2 喷砂酸蚀 喷砂是一种由压缩空气在控制压力和时间下驱动的高速射流束，它将材料高速喷射到植入体表面，改变表面粗糙度，扩大表面面积，提高材料的表面活性，提高抑菌能力。喷砂酸蚀表面粗化技术[7]是将常规喷砂和特殊酸蚀处理相结合的方法，优化种植体表面的超微结构，扩大表面与骨组织的接触面积，改善骨组织与种植体表面的机械锁定，使种植体表面与软组织的结合更加优越，更利于控制种植体周围炎症的发生和发展[8]。

1.1.3 等离子喷涂 等离子喷涂是利用等离子枪产生直流电弧来加热和熔化涂层材料，并将其高速喷涂在金属表面上形成涂层。目前常用的是羟基磷灰石喷涂和钛浆喷涂，前者是用羟基磷灰石粒子高温喷涂在种植体表面，快速冷却后形成裂纹涂层，羟基磷灰石涂层植入物在植入早期可促进骨愈合，加快骨结合速度，提高骨接触率和界面结合强度；后者采用熔融钛合金高速喷涂在种植体表面，并快速冷却，喷涂钛膏的种植体表面结构粗糙，牙龈卟啉单胞菌和放线杆菌对种植体表面的吸附显著降低，能有效控制细菌粘附，更有利于成骨细胞的粘附和增殖。

1.2 化学改性

化学改性是指纯钛表面的化学反应，它改变了表面的化学成分，改变了表面的化学特性，使其与细胞表面分子产生特定的相互作用，同时改变了细胞的内部结构和功能，增加了抗菌活性及植入物的活性。化学改性是一种常用的表面修饰方法，包括阳极氧化法、酸蚀法、纳米改性技术等。

1.2.1 阳极氧化法 阳极氧化是在相应的电解质和特定的工艺条件下，在金属阳极上形成氧化膜的过程，经阳极氧化处理的钛表面对口腔细菌有良好的抗菌作用。将三氯化钛水解成氯化氢、次氯酸盐和氢氧化铊，可提高钛的抗菌活性，并通过阳极氧化在植入物表面形成二氧化钛纳米管层。纳米管表面存在大量的电子和空穴，使纳米管表面具有较强的氧化还原能力，并能提高其光催化性能，达到较好的抗变形链球菌性能。

1.2.2 酸蚀 酸蚀是一种常见的表面粗化方法，即在不同浓度的酸溶液中对植入物进行处理，形成更为活跃的粗糙表面，植入物周围的感染主要由生物膜的形成引起。一些学者研究了种植体不同表面结构的生物膜形成条件和速度，包括机械加工表面、喷砂磨料和蚀刻表面以及机械改性蚀刻表面，结果表明，机械改性的蚀刻表面较难获得初始生物膜[9]，这更有利于控制感染。有研究通过酸蚀改变钛的表面形态和表面能[10]，能显著促进成骨细胞的碱性磷酸酶活性和矿化，使金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长率降低70%。

1.2.3 纳米改性技术 种植体表面的纳米形态不仅能抑制细菌粘附，而且能提高成骨细胞的活性。有研究比较4种不同表面处理的钛板，发现光滑的钛板更容易引起组织中炎性细胞的浸润，而纳米钛板具有更明显的生物相容性[11]。有学者认为载入抗菌剂后抗菌能力则更强[12]。另有资料表明种植体表面的纳米结构具有良好的成骨结合能力，对葡萄球菌的形成有长期的抑制作用，并能预防晚期感染；此外，钛纳米管也被证明具有抗菌活性，并能增强抗感染能力，对变形链球菌有抑制作用。

1.3 生物改性

生物化学方法通过在种植体表面固定蛋白质、酶和多肽来改变细菌和组织对种植体的粘附性，目前常用的方法有层对层的自组装、表面吸附生物分子、化学键枝固定。

1.3.1 层对层自组装 层对层自组装法是利用带电基板在带相反电荷的材料表面交替沉积聚电解质多层膜（PEM），通过层层自组装技术，钛表面可以成功地构建透明质酸PEM或邻苯二酚聚电解质多层膜[13-14]，该多层膜可以从生物学角度提高成骨细胞的活性和粘附力，并具有一定的抗菌能力，PEM是由聚赖氨酸和聚谷氨酸交替沉积在钛种植体颈部形成的，可以增强种植体颈部和软组织的结合，防止感染的发生。以银纳米粒子、壳聚糖和透明质酸为原料制备了溶菌酶PEM。这是一种制备长效抗菌多层涂层的策略，可有效预防早期植入感染[15]。

1.3.2 表面吸附生物分子 生物分子的表面吸附是通过物理吸附将一些生物分子固定在植入体表面，从而赋予种植体表面一些特殊的功能，结果表明，壳聚糖、海藻酸钠交联壳聚糖和果胶交联壳聚糖在钛表面的共价键可以提高钛表面的润湿性，从而提高钛表面的润湿性并获得壳聚糖涂层的溶胀和释药性能[16]。表面物理吸附法操作简单，但易受个体差异的影响，难以控制生物分子的吸附释放量和表面排列，限制了壳聚糖涂层的应用范围。

1.3.3 化学键枝固定 化学键固定是将生物分子通过化学键固定在种植体表面，避免了物理吸附方法的一些缺点，使生物分子产生可控的吸附，保持生物分子的特定空间构型和构象，从而使改性的表面与一些生理信号分子产生“配体-受体”相互作用。用氨基硅烷化和戊二醛将钛表面硅烷化，然后用化学键将其它生物分子的氨基或羧基与钛表面结合，两组之间的相互作用，产生了抗菌效果。

2 人工种植牙药物载体

人工牙科药物载体是将载体与人工牙结合，改变药物进入人体的方式及其在体内的分布，控制药物释放速率的系统，目前常用的牙科植入载体有二氧化钛纳米管、钙磷涂层等。

2.1 二氧化钛纳米管

自首次报道二氧化钛纳米管（TNT）作为药物载体以来，研究发现，与光滑的钛表面相比，TNT具有良好的物理化学性质和生物相容性[17]。它不仅能抑制钛种植体表面金属离子的释放，而且能提高其耐磨性和耐腐蚀性。更重要的是，它的纳米级表面形态提供了更大的表面积和体积，以吸收和容纳更多的药物到其表面和空腔，有效地增加了药物的局部负载，而它的管状结构结构可以限制载药从其表面和腔道的释放速率，从而延长药物的释放时间，达到持续释放的效果。此外，研究表明，当TNT作为抗菌剂的载体时，抗菌剂不仅可以沉积在材料表面，甚至有一定数量的药物渗透进入纳米管。当庆大霉素、银离子、氧化锌和其他抗菌物质被加载到TNT中时，可以显著抑制植入物表面的细菌粘附和生长[18]。

2.2 生物陶瓷载体钙磷涂层

羟基磷灰石是药物释放的载体，简单的磷酸钙涂层材料缺乏与宿主细胞直接作用的能力，难以携带和释放抗生素，复合方法可提高其生物反应性、载药能力和释药能力。在羟基磷灰石涂层中加入银和锶，不仅促进成骨细胞的增殖和碱性磷酸酶的活性，而且增强了抗细菌能力，通过释放银离子获得的抗菌活性持续1周以上。以磷酸钙为载体的复合种植体抗菌涂料具有良好的临床应用前景[19]。

2.3 聚合物载体

首次采用聚乳酸-共-乙醇酸共聚物在种植体表面制备生物降解涂层，聚乳酸-共-乙醇酸微球系统具有降低药物毒性、控制药物释放、延长药物作用时间的特点。它可以装载脂溶性、水溶性和蛋白质样生长因子。降解速率和药物释放性能受分子量、组成比、微球体积、表面形态和环境温度的影响。根据不同的用途，可以制备不同载药量和释药速率的聚乳酸-共-乙醇酸微球[20]。研究将纯银纳米管与聚乳酸-共-乙醇酸涂层结合，可抑制多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，提高成骨细胞碱性磷酸酶活性，促进基质矿化和成骨相关信号分子的表达[21]。

2.4 生物分子涂层

生物分子如胶原、生长因子、多肽等生物分子能引导细胞粘附，促进骨结合，与某些抗菌剂或抗菌材料结合具有良好的双重功能。细胞外基质蛋白可作为骨形成细胞的支架影响其迁移、黏附、分化等生物学功能[22]，其涂层能吸附抗生素，具有抗菌性能。骨形成蛋白在骨组织修复过程中参与调解多种细胞行为，骨形成蛋白-2可显著促进成骨细胞碱性磷酸酶活性及细胞外基质矿化[23]。体内外实验表明脱氧核糖核酸涂层具有良好的生物活性，能影响成骨细胞样细胞的分化，具有良好的组织相容性。与无涂层种植体相比，胶原或磷酸钙涂层种植体具有明显的促进骨再生的能力[24]。

2.5 多孔钽涂层

金属钽具有良好的力学性能和生物相容性，已经成为继钛之后的一种新型生物材料。可用于牙种植体、股骨头坏死等相关领域[25]，能产生良好的骨结合和初始稳定性，被称为小梁骨植入物。此外，它还具有与骨组织（松质骨和致密骨之间）相同的弹性模量，能将咬合力分散到周围组织，避免长期口腔功能负荷时的应力集中[26-27]。多孔钽人工种植牙主要包括多孔钽涂层种植体和多孔钽种植体两类，该类种植体表面的高孔隙结构增加了表面自由能和亲水性，有助于蛋白质的吸附，促进成骨细胞的粘附、增殖和分化[28]。同时，其开放的微孔形态有利于装载各种药物和细胞因子，显示人工种植体，局部药物装载的巨大潜力对提高种植体与系统性慢性病的初始稳定性和长期骨整合具有重要意义[29]。

3 小结

表面改性对宿主的副作用不大，但其抗菌活性相对较弱，种植体-宿主界面的抗菌涂层材料对降低种植体相关感染具有重要的临床意义。以二氧化钛纳米管、磷酸钙等为载体的复合抗菌涂料具有良好的生物特性和载药、释药能力。其抗菌效果明显优于传统的全身性抗生素治疗，具有广阔的临床应用前景，但仍存在药物释放率和释放量难以控制、初始突然释放局部浓度高、难以维持长期抗菌活性等问题，尚处于初步研究阶段，有待进一步研究和解决。