局部晚期结肠癌围手术期的治疗进展

钟丽婷，彭卫卫，温时来，王 侠，郭小青

赣州市人民医院肿瘤科，江西 赣州 341000

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及肿瘤相关的死亡率己跃居恶性肿瘤第3位[1]，全球每年新发病例达140万，死亡人数超60万[2]。局部晚期直肠癌因新辅助治疗及手术技术的改进，R0切除率、病理缓解率显著提高，预后超过结肠癌。目前结肠癌治疗主要以手术为主，辅以放疗、化疗、靶向及免疫治疗等综合治疗模式。10%～15% 结肠癌患者就诊时属于局部晚期，即穿透脏层腹膜或侵犯邻近器官、结构，局部晚期结肠癌由于不可手术切除、姑息性手术切除或易发生远处转移预后差，5年生存率15.8%～60.6%[3-4]。因此，如何使局部晚期结肠癌患者从初始不可手术转化为可手术切除，提高R0切除率，降低术后复发转移风险，成为近期临床研究的热点难点。规范化的围手术期综合治疗有利于改善局部晚期结肠癌的生存，本文从新辅助治疗、手术切除、辅助化疗3个方面将近年来局部晚期结肠癌的治疗进展综述如下。

1 新辅助治疗

1.1 新辅助治疗定义与作用

新辅助治疗是指手术前所给予的各种治疗措施，包括新辅助放疗、新辅助化疗和新辅助放化疗。新辅助治疗作用包括：（1）缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，减轻肿瘤组织与周围粘连，使不能手术切除的患者获得手术切除的机会，提高手术切除率和治愈率；（2）清除肿瘤细胞微转移，同时降低肿瘤细胞术中脱落风险，降低患者的复发率和转移率；（3）由于供应肿瘤的血管和淋巴管未受到手术创伤的影响，细胞氧合作用好，可达到更好的放疗或化疗效果；（4）通过手术前后影像学的差异及术后病理结果，有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，为术后选择合理的化疗方案提供了有力的参考依据，并且一定程度上有助于评估患者预后。

1.2 新辅助化疗

新辅助治疗在局部晚期食管癌、胃癌及直肠癌等已形成规范，然而在局部晚期结肠癌新辅助治疗处于探索阶段。NCCN指南推荐对于可切除的T4b结肠癌术前行FOLFOX或CAPEOX方案新辅助化疗。有研究报道局部晚期结肠癌患者术前行新辅助化疗，毒性可耐受，能够诱导减瘤降期，提高R0切除率及病理缓解率[5-7]。有研究回顾性分析了2006～2014年27 575例局部晚期结肠癌患者[8]，与未接受术前化疗的晚期结肠癌T4b期患者相比，接受术前化疗的患者3年死亡风险降低23%（P=0.04），然而对于T3和T4a患者，术前化疗并无生存获益。研究表明，T4b期结肠癌患者术前化疗能获得较好的生存，并且术前化疗有助于了解肿瘤对化疗药物的敏感性，指导术后化疗药物的选择。

1.3 新辅助放化疗

随着放疗技术的改进及放疗理念的普及，放疗在结肠癌的作用越来越受重视。有学者研究了2004～2014年美国癌症数据库中接受新辅助放疗的195例局部晚期T4结肠癌患者，与未接受术前放疗患者相比，R0切除率及5年总生存明显升高[9]。有研究回顾性评价新辅助放化疗和多脏器联合切除在临近器官受侵的局部晚期结肠癌患者中的疗效[10]，新辅助放疗剂量为 45～50 Gy，25次；化疗方案为 5-氟尿嘧啶静脉滴注。术后病理结果显示，所有患者达到R0切除，1例（3%）患者完全病理学缓解；10例（30%）患者部分缓解，达到降期的效果；12例（36%）患者出现术后并发症，无死亡病例；3年总生存率和3年无病生存率分别为85.9%和73.7%。该结果表明新辅助放化疗可提高临近器官受侵的局部晚期结肠癌患者的R0切除率，不良反应可耐受，局部控制良好，短期总生存率及无病生存率较高。另一研究回顾性分析了36例术前行新辅助放化疗（FOLFOX方案）的局部晚期结肠癌患者的安全性及疗效，结果显示新辅助放化疗明显提高R0切除率（91.2%）和完全病理学缓解（26.4%），7例（19.4%）患者发生3级或4级不良反应，2年生存率和无病生存率分别为88.7%和73.6%[11]。另外，有研究提示新辅助放化疗（卡培他滨为基础的化疗方案）不仅能提高R0切除率及完全病理学缓解，并使肿瘤外周浸润的界限清晰，缩小切除范围，降低多脏器联合切除的可能性[12]。短期随访提示较好的生存获益。

新辅助治疗可能是局部晚期结肠癌患者的治疗选择。目前主要的争议在于，术前治疗将导致手术延期，部分患者可能出现肿瘤进展，失去手术机会；同时，担心术前治疗后手术难度和术后并发症会增加，影响患者进一步治疗。研究结果表明，在新辅助治疗期间进展的肿瘤预示着肿瘤本身的生物学行为很差，此类患者即使接受手术治疗，往往预后也相对较差。新辅助治疗并不会增加手术并发症与死亡风险，相反通过新辅助治疗可缩小切除范围，增加保留器官功能的机会，提高患者生活质量。在不可切除的局部晚期结肠癌通过新辅助治疗增加根治性手术机会，已形成共识[13]，但是具体的方案尚未形成规范，需要进一步研究。

2 手术治疗

2.1 全结肠系膜切除（CME）

局部晚期结肠癌手术治疗遵循整块切除原则，以R0切除为目的。Heald提出的全直肠系膜切除的概念显著改善了直肠癌外科治疗效果，已成为直肠癌规范化手术方式。2009年有学者将直肠癌全直肠系膜切除的理念推广到结肠癌，提出CME作为一种新的标准来规范结肠癌的手术治疗[14]，分析了1329例R0切除的结肠癌患者，得出在接受CME手术后，肿瘤复发率从6.5%下降到3.6%，5年生存率从82.1%上升到89.1%。CME在保证系膜完整性的同时，更大程度地切除结肠系膜，高位结扎滋养血管，增加淋巴结的清扫数量，使得CME成为降低局部复发和改善预后的重要因素。

2.2 联合脏器切除

对于结肠癌侵及周围脏器组织的情况下，根据无瘤术的整块切除原则需行联合脏器切除。手术方式根据肿瘤部位、粘连器官、患者状态、有无合并症等决定。最常见的侵犯结构为小肠，其他的有腹壁膀胱、胃、十二指肠、胰腺、肝、脾、肾、输尿管、生殖器等。然而，术前影像及术中常常难以区分肿瘤浸润与炎性粘连，仅仅约54.1%手术标本病理提示真性肿瘤浸润[15]。真性肿瘤浸润并不是独立预后因子。R0切除为独立预后因素，R0切除患者较非R0切除患者获得更好的生存结果。因此在术中只要发现肿瘤外侵与周围脏器粘连，不论哪种类型，倾向于行联合脏器切除。局部晚期结肠癌行联合脏器切除的R0切除率约79.5%[15]，5年生存率40%～50 %[16-17]。但是，局部晚期结肠癌即使行联合脏器切除术，仍然有部分不能完全切除。有研究表明在局部晚期结肠癌术前放化疗加上联合脏器切除术较单独手术治疗预后显著改善[16]。有文献报道在临近器官受侵的局部晚期结肠癌经新辅助放化疗和多脏器联合切除，所有患者达到R0切除，局部控制良好，短期生存获益[10]。

2.3 腹腔镜手术

随着腔镜技术的发展，腹腔镜治疗结肠癌已经被认为是常规的治疗手段，具有损伤小、恢复快等优点。但NCCN指南对于局部周围组织器官浸润的T4期结肠癌尚不推荐行腹腔镜切除术。目前腹腔镜脏器联合切除术在局部晚期T4期结肠癌的初步回顾性临床研究显示手术效果、手术安全性、预后生存指标同开腹手术相比无明显差异，腹腔镜脏器联合切除术可行但指征较开腹手术窄，且中转率较高[18-19]。由于缺少多中心随机对照试验循证医学证据，腹腔镜脏器联合切除术实施的指征、适应症、安全有效性等尚有待考证。

尽管联合脏器切除常常合并更高的围手术期并发症及死亡率，但它为临近器官受侵的局部晚期结肠癌提供了治愈的可能。术前需要多学科诊疗决定是否行联合脏器切除术，如评估不能达到R0切除，建议先行新辅助转化治疗，缩瘤降期后能达到完全切除再行根治性手术切除。然而，新辅助治疗后手术时机及切除范围如何界定？浸润的器官区域淋巴结是否需要清扫？目前尚未明确，需要进一步研究证实。

3 辅助化疗

作为结肠癌术后的主要辅助治疗手段，辅助化疗旨在消灭手术中未能消灭的微转移病灶，从而降低肿瘤复发、转移率，提高治愈率。对于一开始不可手术切除的无转移结肠癌经转化治疗后行根治性手术切除患者，术后应该继续完成 6月的围术期化疗，可参考术前新辅助化疗方案。局部晚期结肠癌术后辅助化疗依据病理分期决定。目前对Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗已达成共识，即Ⅰ期患者不需要辅助化疗，Ⅲ期患者可从辅助化疗中获益，而对于Ⅱ期结肠癌患者则需根据危险因素进行辅助化疗筛选。

3.1 辅助化疗的初始化疗时机

现有指南并未明确指出术后辅助化疗初始时机，故临床实践中因无明确的共识往往延迟了辅助化疗的开始时间。有研究就结直肠癌患者生存期与辅助化疗开始时间之间的关系对已发表的10篇文献进行荟萃分析发现[20]，辅助化疗开始时间与手术时间间隔越长（每延长4周），结直肠癌总生存和无病生存越短。有文献研究结果提示，Ⅲ期结肠癌患者术后3周内开始辅助化疗的复发率显著低于3周后的患者（11.1%vs33.0%，P=0.018）；并且术后3周内开始辅助化疗明显延长患者的无瘤生存时间，然而两组患者总生存无显著差异[21]。因此，结肠癌患者接受根治性手术后，辅助化疗应在患者临床状况允许的前提下尽早开始，辅助化疗的初始时机非常重要，与患者生存密切相关。

3.2 Ⅱ期结肠癌患者的个体化辅助化疗

Ⅱ期结肠癌患者的治疗需个体化，根据危险分层寻找获益最大的亚群进行化疗。NCCN指南关于高危Ⅱ期做了如下定义：组织学分化差（3/4 级）、脉管（血管/淋巴管）受侵、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、淋巴结清除/送检＜12枚、神经束侵犯、T4（Ⅱ B、Ⅱ C期）、切缘阳性。在此基础上，NCCN指南推荐Ⅱ期结肠癌患者，无高危因素不需辅助化疗，或考虑给予卡培他滨或5-FU单药；而高危Ⅱ期结肠癌患者的辅助化疗予卡培他滨、5-FU单药或联合奥沙利铂。研究发现，基因检测为微卫星低度不稳定（MSI-L）/错配修复通路正常（pMMR）的Ⅱ期结肠癌患者可以从5-FU为基础的辅助化疗中获益，而基因检测为微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复通路缺失（dMMR）患者则不能获益[22]。对于拟行5-FU为基础化疗的Ⅱ期结肠癌患者，治疗前应检测MSI或MMR。

3.3 Ⅲ期结肠癌患者的个体化辅助化疗

目前Ⅲ期结肠癌患者辅助化疗的标准治疗方案为5-FU或卡培他滨联合奥沙利铂。尽管奥沙利铂的加入为Ⅲ期结肠癌患者带来了生存获益，但同时也增加了治疗费用和不良反应，尤其是奥沙利铂引起的周围神经毒性。如能在保证疗效的前提下缩短化疗疗程，将有效减轻患者的治疗毒性。IDEA国际协作组[23]将 6 项随机对照试验进行汇总分析，旨在评估 3月辅助FOLFOX/CAPOX方案化疗疗效是否不劣于6月方案。危险分层分析结果显示：低危Ⅲ期结肠癌患者（T1-3N1期）中，3年无病生存率3月CAPOX方案组非劣效于6月组，然而3月FOLFOX方案组与6月组非劣效性未被证实。高危Ⅲ期患者（T4期或 N2期）3月FOLFOX方案组3年无病生存率劣效于6月组，但是3月与6月CAPOX方案非劣效性未被证实。因此，低危Ⅲ期患者建议行3 月CAPOX方案或6月FOLFOX方案辅助化疗；高危Ⅲ期患者建议行6月CAPOX方案或FOLFOX方案辅助化疗。

4 展望

肿瘤是一种全身性的疾病，因此肿瘤的治疗常需依靠多种方式及多学科的综合治疗。局部晚期结肠癌既往被部分学者认为是同远处转移一样，仅能行姑息性治疗。而近年来，在新辅助治疗、多脏器联合切除、辅助化疗这综合治疗模式下，患者的生存率有了提高。尽管如此，未来局部晚期结肠癌生存期仍然有改善的空间。目前化疗药物的耐药性是仍需进一步研究和解决的问题。随着肿瘤分子生物学及基因组学的进一步发展，针对化疗敏感性及耐药性分析的多基因综合检测将会是一种新型的标准。局部晚期结肠癌围手术期新辅助治疗方案、新辅助治疗后手术时机、手术切除范围、术后辅助化疗开始时间尚未明确，需要进一步大规模多中心临床研究。