阿德福韦酯和替比夫定对肾功能影响的研究进展

赵康路

浙江大学医学院附属第四医院，浙江 义乌 322000

拉米夫定、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯均是治疗慢性乙型肝炎（CHB）的药物。其中ADV和LdT容易对肾功能产生影响，本文就这两种药物对肾功能的影响进行综述，以期为临床研究提供参考。

1 肾小管的功能和评价

肾小管具有重吸收、浓缩和稀释尿液、分泌等功能。多种物质，包括药物、毒物、重金属等，以及疾病均可损伤肾小管[1]。β2-微球蛋白（β2-MG）是一种小分子蛋白质，产生于淋巴细胞，能自由通过肾小球滤过膜，在近段肾小管重吸收，正常人尿液中含量较少。当近段肾小管轻度受损时，尿β2-MG明显增加，因此，测定尿β2-MG是诊断近曲肾小管受损的敏感、特异性方法之一[2]。

2 肾小球功能的评价

肾小球滤过率（GFR）是体现肾小球滤过功能精确的指标。GFR水平可由公式估计，即估算肾小球滤过率（eGFR），主要与血清肌酐（Scr）、年龄、性别、种族和体型等变量有关。成人eGFR常用肾病饮食改良简化公式（MDRD）计算得出，即eGFR=186×SCr-1.154×年龄-0.203×（0.742 如果是女性）×（1.21如果是有色人种），其中eGFR单位为mL/（min1·1.73 m2），Scr单 位 为 mg/dl。 肾 功 能 正 常 为 eGFR≥90 mL/（min1·1.73 m2）[3-4]。

3 阿德福韦酯对肾功能的影响

3.1 阿德福韦酯对肾小管功能的影响

ADV可引起肾小管功能异常。其毒性作用位点主要位于近段肾小管，损伤机制是消耗了近段肾小管上皮细胞的线粒体中的脱氧核糖核酸，最终引起上皮细胞的水肿变性坏死，影响了肾小管的重吸收功能[5]。有研究观察了165例接受ADV或ADV联合拉米夫定治疗的CHB患者尿β2-MG的变化[6]，在治疗第1、2、3、4、5年后出现尿β2-MG异常者分别为3、7、11、16和21例。有研究评估了79例（年龄56.9±10.7岁）接受ADV（30例）或其它抗病毒药物（49例）治疗的CHB患者近端肾小管功能障碍的发生情况[7]，接受ADV治疗的患者中有9例出现了近端肾小管功能障碍，而接受其他治疗方案的患者中没有出现近端肾小管功能障碍。有研究显示中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白可用于评估ADV引起的肾小管功能损伤[8]。

3.2 阿德福韦酯可引起范可尼综合征

少数服用ADV的患者会出现范可尼综合征。范可尼综合征是近端肾小管的功能异常引起的一组症候群，包括如氨基酸尿、磷酸盐尿、高血氯性酸中毒、低钾血症等，较突出的症状是软骨病。多项文献报道了ADV引起范可尼综合征的现象，主要是表现为接受ADV治疗后出现全身多处骨痛，进行性肌无力伴血清磷降低[9-15]。有研究[16]观察了长期低剂量ADV治疗致低磷血症性骨软化的临床特征，结果显示观察的8名患者中，在ADV（10 mg/d）治疗后发展为低磷血症性骨软化症症状的平均时间为5.14年（4～7年）。

3.3 阿德福韦酯对肾小球滤过功能的影响

ADV还可以引起Scr升高和eGFR下降。有研究[17]对292例应用拉米夫定和ADV治疗的CHB患者进行肾功能监测，发现平均治疗64月后，28例（9.6%）患者的eGFR＜50 mL/（min·1.73 m2）。一项荟萃分析纳入了4276例对象进行研究，提取Scr、eGFR等指标进行评估肾功能，结果显示长期ADV治疗与慢性乙型肝炎的肾功能不全有关，需要监测肾功能[18]。有研究分析了ADV和/或干扰素α（IFN-α）CHB对肾功能的影响[19]，结果显示在48周治疗和进一步的24周随访后，IFN-α单药或联合ADV治疗，患者的eGFR均下降均下降，其中联合治疗下降更明显。

4 替比夫定对肾功能的影响

LdT在临床使用过程中表现出了对肾功能不同程度的改善作用[20-23]。研究显示LdT可通过TGF-β/Smad和NF-κB信号传导减弱单侧输尿管梗阻诱导的肾纤维化[24]。有报道[25]研究了164例患者，其中42例接受ETV + ADV治疗，68例接受拉米夫定＋ADV治疗，54例接受LDT + ADV治疗，结果显示LDT和ADV联合治疗可提高eGFR水平。有研究[26]观察了120例接受ETV或LdT治疗的CHB患者，通过观察Scr和eGFR的水平，来评估ETV和LdT对肾功能的影响，结果显示治疗104周后，与基线水平相比，LdT组 的 Scr指 标 （t=2.917,P=0.005）和 eGFR指 标（t=-2.736,P=0.008）均改善，而ETV组的肾功能没有发现明显变化。有报道[27]研究了131例接受LdT治疗的CHB患者，其中26，47，28和30名患者的治疗方法分别是LdT中断治疗，连续使用LdT，改用ETV或改用替诺福韦酯，在最初的2年中，LdT治疗患者的eGFR在停用或转换为其它抗病毒药物之前有显著改善（P=0.009）。但在转换为ETV（P=0.002）和转换为替诺福韦酯时显著下降（P＜ 0.001）。还有研究显示接受LdT治疗肝移植的CHB患者，肾功能也得到改善[28-29]。有文献报道了1例患有失代偿性肝硬化的CHB患者，在使用LdT治疗1年后，大量蛋白尿显着改善，eGFR升高[30]。

5 结论和展望

综上所述，ADV是一种临床常用的抗HBV的药物，但许多研究显示ADV对肾功能的损伤作用，引起肾小管功能损伤，导致尿常规，尿微量蛋白异常，部分患者出现血清磷酸盐代谢障碍，尿糖升高，血清尿酸降低，严重患者可出现范可尼综合征，并可引起Scr升高，eGFR下降。对于LdT对肾功能影响的研究显示LdT可以改善肾功能，Scr下降，eGFR升高，对ADV引起的肾功能受损，联合LdT治疗可以改善肾功能，而且LdT在肝移植等特殊人群中也可以发挥改善肾功能的作用，目前这一作用机制并不明确，有待于进一步研究。