Ⅰ期非小细胞肺癌术后的预后分析

姚源山， 华青旺， 沈海波

肺癌为我国发病率和死亡率增长最快、最常见恶性肿瘤之一。根据NCCN(美国国立综合癌症网络)指南，临床上对Ⅰ期肺癌主张首选手术治疗，术后5年生存率可达73%，但仍有近27%患者死于术后复发。复发转移已成为影响肺癌患者术后5年生存率的重要因素[1-2]。现对我们收治的251例Ⅰ期肺癌患者临床资料进行分析，探讨影响肺癌根治切除术后复发的高危因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年1月至2015年12月在宁波市第二医院接受肺癌根治术并规律复查的251例早期肺癌患者病历资料。TNM分期均为Ⅰ期；男133例，女118例；年龄19～81岁，中位年龄62岁；存在胸膜侵犯66例，无胸膜侵犯185例；存在脉管癌栓15例，无脉管癌栓236例；腺癌181例，鳞状细胞癌50例，其他类型20例。纳入标准：患者均接受肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术； 病理检查示支气管切缘为阴性。排除标准：病理类型为原位腺癌及微浸润腺癌；术前接受过其他治疗。详见表1。

表1 251例患者一般资料

1.2 方法 所有对象术后均至我院按时复查，3个月随访1次，随访2～5 年，平均48.2个月。通过胸部CT、腹部B超、头颅MRI、病理检查确诊复发。复发时间以术后第1天起为标准。分析患者年龄、性别、病理分型、肿瘤分化程度、术前血液癌胚抗原、肿瘤最大径、胸膜侵犯、是否行化疗与Ⅰ期肺癌患者复发的关系。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，单因素分析采用K-M分析生存曲线，P<0.4变量采用多因素Cox分析曲线，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后复发转移情况 251例患者复发转移47例，复发转移率18.7%。死亡20例，死亡率7.9%。所有患者5年无病生存率(DFS)为76.0%，5年总生存率(OS)为87.0%。详见表2。

表2 无病生存率及总生存率单因素分析(例)

指标非复发转移组复发转移组P值存活患者死亡患者P值性别>0.05>0.05 男1112211914 女93251126脉管癌栓>0.05>0.05 有132141 无1914521719病理类型>0.05>0.05 鳞状细胞癌4461756 腺癌142393614是否化疗>0.05>0.05 是165192 否1884221218胸膜侵犯>0.05>0.05 有5016579 无1543117411清扫淋巴结个数<0.05>0.05 ≤15个4418548 >15个1602917712年龄>0.05>0.05 <50岁193202 50～65岁107221227 >65岁78228911分化>0.05>0.05 低4915586 中8520969 高7012775血清CEA<0.05<0.05 ≤5 ng/ml1693219011 >5 ng/ml3515419肿瘤大小>0.05>0.05 ≤3 cm1764220315 >3 cm285285

2.2 术后复发转移相关因素 不同性别、年龄、病理类型、肿瘤细胞分化程度、肿瘤最大径、胸膜侵犯及脉管癌栓的术后复发率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，而不同清扫淋巴结个数及不同术前血清CEA值患者术后复发率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素分析显示，术前血清CEA>5 ng/ml及清扫淋巴结<15个为术后复发高危因素。详见表3，图1，2。

表3 无病生存率多因素分析

指标HR95%CIP值病理0.439 腺癌1 鳞状细胞癌2.3490.536～10.2890.307 其他病理类型1.3610.252～7.3580.679性别 男1 女0.7420.397～1.3850.349分化0.063 低1 中2.8911.216～6.8730.034 高1.3130.614～2.8080.626胸膜累及0.570 有1 无1.2030.636～2.276肿瘤最大径0.319 ≤3 cm1 >3 cm1.6690.609～4.576清扫淋巴结个数0.004 ≤15个1 >15个2.4851.326～4.657血清CEA0.023 ≤5 ng/ml1 >5 ng/ml0.4660.241～0.900

图1 术前CEA值与无病生存率相关生存函数曲线图

图2 淋巴结清扫个数与无病生存率相关生存函数曲线图

2.3 复发转移的低中高危人群 根据术后复发转移高危因素，将患者分为低危(术前血清CEA值≤5 ng/ml和清扫淋巴结>15个)、中危(术前血清CEA>5 ng/ml或清扫淋巴结≤15个)、高危(术前血清CEA>5 ng/ml且淋巴结清扫≤15个)，低危组、中危组、高危组5年DFS分别为87.6%、72.7%、60.0%(P=0.001)。高危组出现复发转移的风险是低危组的12.86倍。详见图3。

图3 低中高危组患者无病生存率相关生存函数曲线图

2.4 总生存率相关因素 不同性别、年龄、病理类型、肿瘤细胞分化程度、肿瘤最大径、胸膜侵犯及脉管癌栓的术后总生存率差异无统计学意义(P>0.05)。多因素分析显示，清扫淋巴结≤15个和术前血清CEA值>5 ng/ml为肺癌术后总生存率低的高危因素。详见图4。

图4 低中高危组患者总生存率相关生存函数曲线图

2.5 低中高危人群总生存率相关分析 根据与术后OS相关高危因素，将患者分为低危(术前血清血清CEA值≤5 ng/ml和清扫淋巴结>15个)、中危(术前血清CEA>5 ng/ml或清扫淋巴结≤15个)、高危(术前血清CEA>5 ng/ml且淋巴结清扫≤15个)，低危组、中危组、高危组的5年OS分别为94.8%、89.8%、70.0%(P=0.001)(表4)。高危组患者死亡风险是低危组的11.4倍。

表4 总生存率多因素分析

指标风险比95%置信区间P值性别 男1 女1.9690.699～5.5450.200胸膜累及0.135 有1 无1.9110.810～4.800肿瘤最大径0.744 ≤3 cm1 >3 cm0.8250.259～2.626清扫淋巴结个数0.019 ≤15个1 >15个3.2851.212～8.904血清CEA0.025 ≤5 ng/ml1 >5 ng/ml0.2870.096～0.857分化0.631 低1 中1.9640.495～7.7960.337 高1.4750.434～5.0140.534病理类型0.569 腺癌1 鳞状细胞癌0.4250.083～2.1670.303 其他0.4130.060～2.8430.369

3 讨论

自2005年起，中国肺癌发病率及死亡率已跃居恶性肿瘤之首。国内外资料表明，肺癌患者一经病理确诊80%已属晚期，失去手术治疗的机会。随着高分辨率CT的应用及人们体检意识提高，出现了越来越多的早期肺癌患者。根据2009年UICC公布的国际肺癌TNM分期标准，早期肺癌主要包括Ⅰ期肺癌[3]。据文献报道，早期(<2 cm)周围型肺癌可行亚肺叶切除术。本研究剔除了局部切除患者，主要为避免因局部切缘阳性导致的局部复发影响分析结果[4]。肺癌手术切除局部病灶有良好效果，但无法切除血液、淋巴液、病灶周围组织癌细胞，易造成术后复发转移，因此术后处理非常重要。分析术后复发转移情况，探讨相关因素，有利于选择预见性辅助治疗，尽量清除残余癌细胞，减少复发转移，降低死亡率。本研究复发转移患者47例，将局部复发定义为在肿瘤相邻部位出现复发，包括同侧胸廓内及纵隔淋巴结转移。远处转移定义为手术后出现在其他器官或对侧肺的复发。本研究局部复发18例，远处转移29例，可见患者发生远处转移要多于局部复发[5]。其他文献和本研究都未能证明术后化疗可延长患者DFS。可能因为纳入了过多化疗无益的早期患者[6]。肺癌患者出现复发及转移多在术后2年内，术后2个月内出现复发转移可能性很小[7]。本研究47例复发发生于术后1.3～86.8个月。肺癌术后2个月至5年内应进行定期复查，尽早发现复发转移病灶。我们研究证实，手术清扫淋巴结个数及术前血清CEA值与复发转移有很大关系。血清CEA是临床常用肿瘤标志物，在肺癌尤其是腺癌中表达强烈，与临床Ⅰ期肿瘤复发相关，术前血清CEA浓度越高，术后局部复发危险性越高，预后越差。Nagashima等[8]研究发现，241例术前血清CEA<7 ng/ml患者5年生存率为72.0%，而血清CEA>7 ng/ml患者5年生存率为49.0%。 Wang等[9]认为，Ⅰ期鳞状细胞癌中CEA值浓度越高，术后复发转移危险性越高。本研究中，术前血清CEA>5 ng/ml与血清CEA≤5 ng/ml的5年DFS分别为70.0%、84.1%(P=0.015)。诸多医院将血清CEA正常值定为<5 ng/ml，在肺癌患者中，即使术前血清CEA处于正常值也应重视。纵隔淋巴结清扫个数也是肺癌术后复发转移的高危因素，Sawyer等[10]认为，纵隔淋巴结清扫<15个是术后复发转移的高危因素，本研究结果与之一致。这可能是淋巴结中有微转移病灶，病理检查未能检出，清扫淋巴结个数越多越能减少肿瘤转移可能性。此外，肿瘤分化程度在许多文献中认为与复发转移相关[11]，本研究只在多因素分析中得出低分化与中分化患者术后复发转移有差异(P=0.034)，与高分化间差异无统计学意义(P=0.626)。Ichinose等[12]研究发现，肿瘤大小可能不是复发转移主要因素，这与本研究结果一致。病理类型对复发转移的影响目前尚无定论， Martini等[13]报道不同病理类型在复发转移上无差异，本研究结论与之相符。

本研究尚有不足，未能避免选择及信息偏倚。淋巴结清扫中未能细分N2淋巴结各个站数，NCCN指南中要求至少对3个纵隔引流区(N2站)淋巴结进行取样或行淋巴结清除，本研究未达此质量控制标准。

综上所述，术前血清CEA>5 ng/ml和纵隔淋巴结清扫≤15个是Ⅰ期非小细胞肺癌术后复发转移及低生存率的高危因素。对以上患者术后应积极随访。