中医药治疗非酒精性脂肪肝病的作用机制研究进展

李靖杰，王 甍

（1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）包括单纯性脂肪肝、肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等改变。肝脂肪堆积、肝脏内脂质代谢紊乱是引起肝脂肪变性的主要机制［1］。近年来，中医药治疗非酒精性脂肪肝病取得了较大的进展，疗效较好，逐渐受到患者青睐。本文将近年来中医药治疗非酒精性脂肪肝的实验研究文献综述如下，以期为临床治疗非酒精性脂肪肝提供更多的参考依据。

1 改善胰岛素抵抗（IR）

吕宝伟等［2］研究发现，补肾降浊饮（山药15 g，黄精15 g，茵陈蒿20 g，枸杞子15 g，女贞子15 g，茯苓15 g，泽泻12 g，薏苡仁30 g，芦根15 g，何首乌15 g，败酱草20 g，甘草5 g）对改善NAFLD 大鼠IR 方面具有较好的疗效，其机制可能是抑制JNK 信号通路的活化，减少肝组织中c-Jun 氨基端激酶1（JNK1）及磷酸化c-Jun氨基端激酶（p-JNK）的表达，增强了其与胰岛素受体结合，调节胰岛素信号通路发挥胰岛素的生理功能，改善胰岛素抵抗。王晓珂等［3］观察发现白藜芦醇干预NAFLD大鼠后，大鼠的TC、TG、AST、ALT、低密度脂蛋白（LDL-C）的含量和胰岛素抵抗指数降低，增加了肝脏腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/沉默静息因子和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的mRNA 表达，有效地降低了固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）mRNA 表达，从而改善非酒精性脂肪肝胰岛素抵抗。曾蕊［4］通过“丰隆”“太冲”对NAFLD 大鼠进行刺络泻血干预研究，并采用酶联免疫吸附法检测胰岛素抵抗相关蛋白的含量，发现刺络泻血可以提高NAFLD 大鼠肝脏内脂联素（ADP）水平，降低瘦素（LP）、游离脂肪酸（FFA）、CAMP 反应元件结合蛋白（CREP）的含量，促进机体自身对IR 的改善能力，减少肝脏脂质的沉积，从而阻止脂肪肝的进展。

2 调节脂质代谢

蒋娟等［5］发现电针“脾俞”“膈俞”“肝俞”能有效降低NAFLD 大鼠血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平，可能与抑制肝组织中肝X 受体α（LXR-α）和胆固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）蛋白表达上调有关，改善了NAFLD 大鼠的脂质代谢，减少脂质沉积。陈剑明等［6］研究表明，芍药苷可以改善NAFLD大鼠内脏脂肪比、Lee’s 指数、肝脏组织内脂质含量，其机制是提高AMPK 磷酸化水平，抑制SREBP-1c 和脂肪酸合成酶（FAS）的mRNA 表达量，降低脂肪的合成，因此减少内脏脂肪的堆积，起到治疗非酒精性脂肪肝的目的。喻青青等［7］研究表明，二氢姜黄素对NAFLD 细胞模型治疗作用机制是通过抑制脂合成关键基因（SREBP-1c 和PNPLA3）的表达及加强脂氧化关键基因PPARα 的表达，达到减少肝细胞脂堆积。张建民等［8］研究表明薏苡仁水煎液能提高NAFLD 大鼠血清脂联素水平，激活了单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK），降低了乙酰辅酶A 羧化酶活性，加强了脂肪酸氧化作用，降低了血清游离脂肪酸（FFA）水平，从而改善了NAFLD 大鼠的脂质代谢。

3 调节肠道菌群

NAFLD 的发生与肠道菌群失调有着密切关系，肠道菌群失调会引起肠道黏膜屏障受损，通透性大大增加，细菌及内毒素等通过循环进入肝脏，从而引起过度的免疫反应，导致炎症介质释放，加重了肝损伤及病情的进展［9］。也有相关报道指出，NASH 的发生与肠道细菌过度生长呈正相关［10］。唐标等［11］研究发现降脂理肝汤（丹参10 g，郁金10 g，海藻30 g，泽泻10 g，决明子30 g，荷叶10 g）干预NAFLD 大鼠后，NAFLD 大鼠肠道细菌总数、双歧杆菌数量和乳酸菌数量恢复到正常水平，有害菌的数量显著减少，且肠道酶活性显著降低，阐明了降脂理肝汤可能通过抑制细菌过度生长，保持肠道菌落平衡来治疗NAFLD。邱邦东等［12］研究表明，鳖甲煎丸（柴胡60 g，黄芩30 g，鳖甲胶18 g，阿胶30 g，蜂房40 g，鼠妇虫30 g，清半夏10 g，党参10 g，干姜30 g，姜厚朴30 g，桂枝30 g，土鳖虫50 g，蜣螂60 g，硝石120 g，炒白芍50 g，射干30 g，凌霄花30 g，葶苈子10 g，石韦30 g，瞿麦20 g 桃仁20 g，牡丹皮50 g，大黄30 g）能够抑制NAFLD 大鼠肠道内拟杆菌数量的增加，同时促进有益菌乳酸杆菌增加，增加了大鼠结肠紧密连接蛋白（occludin）表达，起到了保护病鼠结肠黏膜屏障的功能，且能有效降低肝损伤指标，从而抑制NAFLD大鼠的病情发展。

4 改善炎症反应及调节免疫

有研究表明促炎症因子白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素18（IL-18）可以激活核因子κB（NF-κB）炎症反应，使机体持续处于慢性炎症状态，引起能量代谢障碍及肝脏线粒体的损伤，加速了肝脏的脂肪病变［13-14］。陈晓琳等［15］实验证明，电针刺激“三阴交”“丰隆”“足三里”可以降低NAFLD 大鼠IL-6、TNF-α、IL-18 的表达，从而减轻、改善了病鼠的炎症状态。钟丽萍［16］研究发现虫草素能改善非酒精性脂肪肝ob/ob 小鼠的炎症程度，可能是通过减少病鼠的Toll 样受体（TLR4）表达和抑制炎症因子的转录和表达，最终发挥抗炎作用。李宜川等［17］发现白芍总苷（TGP）能改善NAFLD 大鼠的炎症状态及肝功能，其机制可能是通过下调NF-κB/p65 的表达，降低血清IL-1β、TNF-α 和IL-6 水平，抑制肝脏羟脯氨酸（Hyp）的产生，从而对NAFLD 大鼠发挥治疗作用。王焱等［18］表明橙皮苷（HDN）对非酒精性脂肪肝大鼠抗炎作用可能是通过减少肝组织CYP2E1 的表达，降低血清IL-6、TNF-α、FFA 水平，从而抑制肝细胞凋亡。另有研究［19］表明，肝免疫微环境失调可能参与NAFLD的发病，其病理机制之一就是Treg 细胞和Th17 细胞的失衡。阮丹等［20］研究发现，绞股蓝总皂苷能改善NAFLD大鼠肝脏炎症病变，其作用机制可能为调节肝脏Treg/Th17 细胞平衡，减少炎症因子产生，从而起到保护肝组织的作用。

5 减轻氧化应激水平（OS）

杨兴鑫等［21］研究发现滇黄精水提物可减轻NAFLD大鼠肝细胞肿胀、变性、坏死及炎性损伤，其机制可能与改善能量代谢障碍及减少了氧化应激产物MDA，增加抗氧化酶SOD 与GSH-Px 活性有关，起到了抗氧化应激作用。张征波［22］研究发现大黄素干预NAFLD 细胞模型后，能上调脂联素受体2及PPAR-alpha蛋白及基因的表达，加速了脂肪酸氧化过程，指出了大黄素改善肝脏脂质沉积与增强肝脏脂质氧化有关，从而治疗NAFLD。王晶宇等［23］研究表明，藏药柳茶提取物能改善NAFLD 大鼠肝功能，减轻肝细胞损伤，可能与加强肝脏抗氧化酶GSH-Px2的活性及CATmRNA的表达有关，从而起到了抗氧化应激的作用。

6 结 语

中医药治疗NAFLD 已明确的作用机制主要包括降低胰岛素抵抗、改善脂质代谢和运转、调节肠道菌群失调、减轻氧化应激水平、改善炎症反应与调节免疫。中医药疗法为多成分、多靶点、多通路的共同作用，如何启动及通过哪些信号转导通路发挥作用等问题有待进一步发掘。

中医药在治疗非酒精性脂肪肝病方面有较好疗效，可延缓其进展，保护肝功能，提高患者生活质量。但是，我们也应该看到中医药在治疗非酒精性脂肪肝病的不足之处：①对中药方剂的作用机理尚缺乏更深入的研究；②对非酒精性脂肪肝病的辨证分型和疗效判定标准尚不统一。这都是需进一步解决的问题，只有解决了这些问题，才能更好地指导临床。