免疫球蛋白E在系统性红斑狼疮发病中作用的研究进展▲

王东轶 张玉萍 蔡 辉

(中国人民解放军东部战区总医院，江苏省南京市 210002，电子邮箱：njwdy_1226@163.com)

【提要】 系统性红斑狼疮(SLE)是由致病性自身抗体失调引起的自身免疫性疾病。自身反应性免疫球蛋白E(IgE)能促进嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活化、炎症介质的合成和分泌，并与免疫球蛋白G协同参与浆细胞样树突细胞的活化，增加干扰素α的产生，增强SLE疾病的活动性。但有学者认为非自身反应性IgE可减弱浆细胞样树突细胞分泌干扰素α的能力，从而起到保护作用。本文就IgE在SLE发病中作用的研究进展进行综述。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是以多系统累及并伴有多种致病性自身抗体产生为特点的自身免疫性疾病，好发于育龄期女性。SLE的发病虽依赖于免疫复合物及其诱导的炎症反应，但越来越多的研究证实了自身反应性T细胞及其他细胞因子，如辅助性T细胞(T helper，Th)2和Ⅰ型干扰素也是SLE免疫应答的重要调控者，在B细胞分化为产生自身抗体的浆细胞中起辅助作用[1]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)在血清中的含量很少且不能激活补体系统，故很少受到人们重视。近十年来，IgE在SLE发病机制中的作用逐渐受到人们的关注[2]。但不同学者对IgE在SLE发病中的作用存在不同观点，一方面，有学者认为自身反应性IgE是干扰素α轴和Th2轴的协调者，在SLE的发病机制中具有致病作用[3]；另一方面，有研究者提出非自身反应性IgE是干扰素的负调节因子，从而具有保护作用[4]。本文就IgE在SLE发病中作用的研究进展进行综述。

1 IgE、IgE受体与免疫复合物概述

1.1 IgE的结构与功能 IgE是目前最后发现的免疫球蛋白同种型，其血清浓度非常低，仅为100～150 ng/mL。IgE常以两种形式存在，一是由浆细胞产生的单体分泌，其不能激活补体且半衰期短，二是B细胞表面表达的膜结合IgE[5]。SLE患者存在多种IgE相关的自身抗原，包括双链DNA、SS-A(Ro)、SS-B(La)和Sm，其中SS-A(Ro)被认为与SLE孕妇流产有关，而IgE型抗双链DNA抗体是最常见的自身反应性IgE[6]，与狼疮性肾炎的活动性相关。

1.2 IgE受体 IgE的受体类型主要分为两种，即高亲和力Fc受体(Fc epsilon receptor，FcεR)Ⅰ和低亲和力FcεRⅡ。FcεRⅠ在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中高度表达并以αβγ2四聚体形成存在，其中α链具有高亲和力，并可与IgE结合，β链为4次跨膜结构并含有免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)，每个γ链都含有ITAM[7]。FcεRⅡ/CD23在成熟B细胞、活化巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、滤泡树突细胞和血小板中以四聚体或αγ2三聚体形成存在，具有正向或负向调节IgE合成和向T细胞呈递抗原的重要作用[8]。

1.3 IgE/FcεRⅠ免疫复合物 FcεRⅠ具有非常高的亲和力，可结合IgE并能稳定细胞表面复合物，降低抗原诱导细胞活化的阈值[9]。IgE与FcεRⅠ结合后形成的复合物保留时间可超过2周，一旦出现抗原IgE/FcεRⅠ复合物即可交联，并通过多价抗原交联完成细胞活化[10]。FcεRⅠ交联可诱导复杂的细胞内信号级联，导致嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱粒，促进炎症介质、细胞因子和趋化因子的产生以及各种表面标志物的表达[7]。同时有研究表明，在没有抗原的情况下，IgE虽不诱导肥大细胞脱粒或白三烯合成，但其能以抗原非依赖性方式诱导肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒和细胞因子释放[11]。

1.4 IgE/CD23免疫复合物 CD23与IgE结合的免疫复合物可通过促进抗原呈递(facilitated antigen presentation,FAP)过程呈递给T细胞。在FAP过程中，载有抗原的IgE/CD23被内化并加载到组织相容性复合物Ⅱ上呈递到B细胞表面，刺激B细胞产生抗体而参与SLE的发病[12]。任何表达CD23的活化B细胞都具有独立于B细胞受体的特异性，可向T细胞呈递抗原。通过这种方式，CD23-FAP可诱导B细胞表位扩散，对无关抗原产生多特异性反应，而B细胞表位扩散已被认为是许多自身免疫性疾病发展的重要因素[13]。奥马珠单抗就是通过与游离IgE结合而竞争性抑制IgE与FcεRⅠ和CD23的结合，但奥马珠单抗不能识别与FcεRⅠ或CD23结合的IgE[14]。

2 自身反应性IgE在SLE发病机制中的作用

2.1 自身反应性IgE和Th2轴 在SLE的发病机制中，自身反应性IgE通过IgE-嗜碱性粒细胞-Th2轴发挥致病作用。Pan等[15]研究发现，活动期SLE的患者外周嗜碱性粒细胞比例减少，且SLE患者血清IgE水平和肾组织中IgG和IgE的沉积与嗜碱性粒细胞中激活因子CD203c的高表达密切相关，提示IgE和嗜碱性粒细胞可能与SLE的发病相关。嗜碱性粒细胞上表达高亲和力受体FcεRⅠ，其被IgE/FcεRⅠ激活后迁移到次级淋巴器官产生白细胞介素(interleukin，IL)4和IL-6，促进T细胞向Th2型偏移，为B细胞增殖分化提供辅助信号，是B细胞分化最有效的驱动剂，该过程中组织相容性复合物Ⅱ类嗜碱性粒细胞通过吞噬作用协助抗原呈递，促进Th2细胞分化[16]。嗜碱性粒细胞还可以作为体液免疫应答的放大器，其产生的IL-4和IL-6可诱导生发中心的B细胞转变为分泌致病性自身抗体的浆细胞，扩大自身抗体引起的自身免疫反应[17]。Dema等[3]的研究也发现，自身反应性IgE能过度刺激嗜碱性粒细胞，而嗜碱性粒细胞对自身反应性B细胞的存活、扩增及T细胞活化具有一定作用。以上研究表明，IgE-嗜碱性粒细胞-Th2轴在SLE的发病机制中发挥重要作用，嗜碱性粒细胞被IgE/FcεRⅠ免疫复合物激活后参与Th2分化，Th2细胞因子再刺激B细胞活化，可产生致病性抗体及其免疫复合物，进而导致SLE患者组织器官损伤。

2.2 自身反应性IgE和干扰素α轴 在SLE的发病机制中，自身反应性IgE也可以通过IgE-浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)-干扰素α轴发挥致病作用。近年来研究发现，Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)和天然免疫系统的激活在SLE的发病中具有重要作用，与自身抗体的产生相关[18]。SLE疾病早期，干扰素α主要由pDC产生，其在免疫耐受性丧失和无菌炎症方面具有重要作用。pDC捕获并内化DNA /RNA和自身反应性IgE组成的免疫复合物，激活TLR7/9及其下游途径，使核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和干扰素调节因子7(interferon regulatory factor 7，IRF-7)活化，最终诱导干扰素α和促炎细胞因子分泌，并将抗原呈递给T细胞[18-19]，浆细胞在Th细胞或TLR配体的驱动下发生免疫球蛋白类别转换，产生致病性自身抗体。IgE浓度虽比IgG低几个数量级，但两者形成的免疫复合物诱导pDC产生的干扰素α量却相当，此外，IgE与IgG具有协同活化FcγRⅡa的作用[18]，形成更多吞噬DNA的免疫复合物，从而诱导pDC产生干扰素α。由此可见，IgE-pDC-干扰素α轴在SLE的发病机制中也发挥重要作用。

3 非自身反应性IgE在SLE发病机制中的作用

3.1 非自身反应性IgE与SLE 与普通人群相比，SLE患者血清中具有高水平多克隆IgE[20]。Khoryati等[21]研究发现，SLE患者的抗ds DNA IgE水平与疾病活动度呈正相关，但处于非疾病活动期的SLE患者的总IgE水平却高于疾病活动期的患者，故推测存在部分非自身反应性IgE可能不具有致病性。

3.2 非自身反应性IgE的负调节 含有RNA或DNA的免疫复合物刺激TLR7和TLR9激活pDC，pDC活化和成熟后，在C C族趋化因子受体7的作用下迁移到淋巴结[22]，产生干扰素1并与其他免疫细胞相互作用，进而参与SLE的发病。但有研究发现，FcεRⅠ或其他pDC受体(BDCA-2、ILT-7)交联后虽可激活pDC，但也阻断了pDC分泌干扰素1的能力，提示部分非自身反应性IgE是干扰素的负调节因子[21]。Förster等[22]研究发现，血清IgE水平不仅与SLE疾病活动呈负相关、与IgE抗核抗体无关，还可影响在TLR7和TLR9活化时pDC分泌干扰素α的能力及其迁移至淋巴结的能力，与上述研究结果相似。这可能与TLR7、TLR9和FcεRⅠ表达的交叉抑制相关[23]。因此，非自身反应性IgE在狼疮疾病中具有潜在的保护作用。

4 小 结

自身反应性IgE可通过激活嗜碱性粒细胞类促进Th2的分化，从而刺激浆细胞产生自身抗体，并与FcεRⅠ结合而激活pDC产生干扰素α，进而参与SLE的发病。非自身反应性IgE具有阻断pDC分泌干扰素α的能力，在SLE的发病机制中发挥保护作用。但SLE的发病机制较复杂，研究其发病机制有利于研发新的治疗方法。