冠状动脉旁路移植术后并发房颤的研究进展

张泽生，田荣成，刘 抗，胡 硕，唐志贤，赖政洪，余俊键，刘子由

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.2016级硕士研究生;3.第一附属医院,江西 赣州 341000)

冠心病(IHD/CHD)其确切病因和发病机制至今未能完全阐明，目前认为冠心病与脂肪浸润，血栓形成与血小板聚集，血管内皮损伤，平滑肌克隆，炎症浸润以及免疫学改变等密切相关。有研究者指出，同型半胱氨酸血症、瘦素等，也与冠心病发病有关[1]。心房颤动(AF)是临床最常见的心律失常之一，容易导致多种并发症，导致患者死亡率上升，极大地加重了患者的经济负担，严重影响患者的生活质量[2]。研究表明在房颤患者中，冠心病是普遍存在的，而冠心病也是房颤的主要危险因素之一[3]。房颤是心房电性疾病，冠心病是血管结构性疾病，而冠心病患者在CABG后容易并发房颤。尽管近年来随着冠心病冠状动脉再血管化技术(包括CABG 和PCI )的发展，冠心病的治疗取得了长足的进步[4]，但术后房颤的发病率并没有减少[5]，仍然有15%～33%的人在接受CABG后出现了房颤[6]。并且研究发现，CABG后前3天内，房颤发生率较高[5]。在POAF的患者中，超过一半的患者在出院时是窦性节律，出院后再次经历了房颤。研究发现，CABG出院后POAF的真实发生率高于住院时期，冠状动脉疾病可通过急性缺血或左室舒张末期压增加继而左房压增加，最终导致房颤发生[2]。由于大多数的统计资料未对出院后有无再发房颤进行数据收集，因而此类研究报道较少[7]。

1 CABG并发POAF的影响因素

1.1术前因素研究发现随着年龄的增加，心脏的病理结构发生改变。具体表现为心肌纤维化增加、脂肪组织沉积和心房扩大，导致电机械重构，从而对心房内的传导系统产生影响，容易形成异常折返，这使得年长的患者术后更加容易并发房颤[8-10]。研究表明CABG术后房颤的发生率与年龄呈现正相关关系，小于60岁的发生率为18%，大于80岁的发生率为52%，且该趋势随着年龄的增加而增加，直至80岁以后趋于平稳[11]。

机体基础疾病的侵害是诱发AF的重要因素，患者高血压导致心肌肥厚，左心室舒张功能受损，左心房淤积压力升高，心房肌纤维明显的肥大和纤维化，导致心房肌电生理改变，引起心房去极化及传导速度异常，形成折返进而发生AF[10]。Magee等[12]在研究中发现，在老龄患者中，糖尿病与CABG后新发房颤的风险明显呈正相关[13]。糖尿病患者副交感神经活动减弱，交感神经活动刺激增强，诱发AF的发生[11,14]。Shahin Abbaszadeh等[15]研究了术前血红蛋白a1c (Hba1c)与2型糖尿病患者，行孤立性冠状动脉旁路移植术后房颤发生的关系，但最后的结果是Hba1c的血清水平不能作为POAF发生的预测因子。Banach等在大量的研究[16]中发现，冠心病患者CABG术后并发AF，前期表现经常为频繁出现房性早搏。因此他们认为这些房性心律失常有可能是心房纤颤的触发因素，而吸烟及有COPD病史的患者，由于肺血管阻力增高导致其容易发生房性早搏。Giovanni Mariscalco等[14]认为，吸烟会干扰手术创伤后的高肾上腺素能状态，由于吸烟者具有较高的肾上腺素能耐受性，所以可以预防术后房颤。但此类研究较少，真实疗效及远期效果还需要进一步研究论证。

在近期的研究结果显示，心脏彩超数据中左心房内径扩大(> 40 mm)，左房容积指数升高(LAVI> 36 mL·m-2)，左室舒张末径缩小及左室射血分数减小(LVEF<40%)是心脏术后新发房颤的危险因素[10,17-18]。心脏舒张功能减弱，左心房淤积，左心房压力升高，左心房增大导致心房结构改变，致使心房肌电生理改变，最终导致AF发生。Hasan Gungor等[19]研究发现，术前血小板淋巴细胞比(PLR)与POAF独立相关。其机制可能为：血小板体积的增加可能会改变血液粘度，增加炎症，因为PLR与纤维蛋白原相关，这可能会导致血液粘度增加，从而影响组织供氧，最终导致POAF的发生。

1.2CABG手术因素体外循环(CPB)时间、主动脉交叉夹钳时间是已经较为明确的可能增加POAF发生率的因素，其主要机制是：CPB会增加患者术后炎性介质的释放，增强氧化应激反应，导致POAF发生。除此之外，仍有许多术中因素可能导致POAF的发生。其中，非体外循环下CAGB(off-pump CABG，OPCAB)和体外循环下CABG(conventional CABG， cCABG)对术后房颤的发病率的影响是争论最为激烈的方向。有部分学者认为OPCAB不需要体外循环技术的支持，进而避免了体外循环中可能引起POAF的诸多因素(如主动脉阻断、血液稀释、低温损伤以及系统性炎性反应等)，使OPCAB技术被寄期望于可以降低POAF发生率。但仍有学者认为两者之间关系没有那么紧密，Chuang-yan WU等进行了一项包括了25 923例患者的meta分析，评估OPCAB与cCABG术后房颤的发病率之间的联系[20]。他们发现在欧洲和美国的研究中，OPCAB和cCABG之后的AF发病率与统计上有显著的关系，OPCAB手术与cCABG相比可以减少POAF的发病率，而在亚洲和大洋洲研究中没有证实两者之间有显著的联系。导致这一结果的可能是术后血流恢复，导致侧支循环关闭，心房血液分布发生改变，导致心房与周围组织产生局灶激动，导致AF发生，与体外循环与否无关[21]。

研究表明维生素D参与炎症反应，并可上调抗炎细胞因子(如IL-10)的表达。维生素D可直接作用于动脉粥样硬化，调节内皮功能，影响血管平滑肌的增殖和迁移，因此维生素D也可能与POAF有关[22]。此外，维生素D参与活化肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)，活化的RAAS可导致氧化应激和炎症反应，由此推测组织血管紧张素Ⅱ可诱导心肌细胞凋亡，导致心房结构改变。但维生素D与POAF的关系，仍需更多的前瞻性随机研究来进一步证实。

研究发现AF患者心房组织中ACE和AngⅡ的表达增加，因此ACEI制剂可以用来治疗AF。但也有研究认为ACEI不能预防POAF的发生，这是因为ACE与ACE2在心血管和肾脏系统的功能呈负相关，而ACEI类药物不能抑制ACE2的生物活性。并且ACE2具有第二催化底物Apelin(一种与血管紧张素受体AT1相关的公认受体蛋白)，Apelin的减少会使ACE2表达下调，进而AngⅡ的降解减少，而Apelin-ACE2-angiotensin系统也被认为是一个新的网络[23]。由于apelin有负向调节 RAAS 的作用，参与抗炎、抗氧化作用，因此可以发挥抑制心血管系统负面效应的作用，如：抑制炎症反应、心肌纤维化、心肌肥厚，减少不利机体的钙调节等，而炎症和氧化应激都是影响POAF的重要因素[24]。

1.3CABG术后恢复因素严格控制中心静脉压(CVP),是术后产生POAF的关键因素。严格控制CVP旨在测量心房的压力，即血管内容积。大量的液体导致心房压力增加,使血管内容量超载，进而导致高血压。正的液体平衡会使左心房压力的增加和肺充血，导致缺氧，从而促使房颤的发生[25]。由于血流动力学不稳定，CVP是早期死亡的重要预测因子。在术后最初48～72小时内，将CVP控制在<15 cmH2O，可以减少CABG后房颤的发生率。

2 控制CABG并发POAF的方案研究

有效的预防干预手段，对于减少CABG后并发POAF的发病率起着至关重要的作用。Huseyin Saskin等发现，术前单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值(M/HDL-C)的升高，与住院及术后早期的死亡率和单纯行冠脉搭桥术后发生房颤相关。动脉粥样硬化过程与炎症过程中，首先发生单核细胞激活，主要来源于巨噬细胞和泡沫细胞，逐渐形成斑块。HDL不仅具有抗炎、抗氧化和抗血栓作用，还对预防动脉粥样硬化和其他炎症性疾病具有重要作用。HDL增强内皮功能，抑制粘附分子的表达，能够有效防止单核细胞浸润动脉壁。

体外循环本身就会引起炎症，其原因可能是由于心肌停跳(体外循环)和旁路过程中的缺血再灌注，中性粒细胞参与了各种炎症生物标志物的分泌。研究显示炎症在术后房颤的持续发生中，起着至关重要的作用。此外，术中使用体外循环会导致补体激活和随后的CRP(C-反应蛋白)升高。O.L. Bockeria等[26]认为，与低剂量治疗相比，术前7天使用高剂量阿托伐他汀可以降低POAF发生趋势，但它不会影响炎症标志物的水平。他汀类药物在预防CABG术后POAF方面的作用,可能是因其除了具有抗脂质特征外，还在一定程度上具有抗炎特性导致的。

Afshin Gholipour Baradari等研究发现[27]，补充镁的心脏停跳液可以使新发的POAF的发生率降低。其机制可能是补充镁可以限制钙介导的缺血再灌注损伤：由手术引起的高钾血症可能导致钙离子进入细胞引起心肌张力增加，随后三磷酸腺苷(ATP)下降，而补充镁的停跳液可以防止ATP的失钙作用。另外，镁可作为自由基清除剂预防再灌注损伤。

Xiao-lan Hu等meta分析发现，心包切开术(Posterior pericardiotomy，PP)在预防成人冠脉搭桥术后房颤方面具有不错的效果，其机制可能为：心包开窗术可使心包积液自由排入左侧胸膜腔，从而显著降低心包积液的发生率而降低房颤发生的风险[28]。

3 CABG并发POAF的预测方案

Stephanie Perrier等[29]提出对POAF进行预测，可有效改善预后提前制定治疗策略。主要是依靠CHA2DS2-VASc评分，方法是将房颤患者的风险预测得分按0～9计算，当患者存在充血性心力衰竭、高血压、年龄在65～74岁之间、女性、血管疾病、糖尿病等时，每项计1分；当患者存在中风或短暂性脑缺血发作、严重肥胖、术前β-blocker使用、术前抗血小板治疗和肾衰竭，以及75岁以上时，每项计2分，最终计总分评估。这个评分的优点是包含了几个已经描述过的POAF的风险因素，并且这些危险因素易于鉴别并计算。此外，CHA2DS2-VASc评分的组成部分与AF病理生理学中涉及心房的电和解剖变化相关。

Jiwei Gu等[30]的研究发现，术前心电图提示左心房扩大，QRS时长延长和PR间期延长可与患者年龄一样强烈预测高危POAF患者，因此可根据术前心电图提供可能受益的预防性治疗。p波持续时间延长是房性心律失常发生风险的准确标志，代表房性传导紊乱，有房颤病史的患者p波持续时间，明显长于无房颤病史的对照组。Buxton和Josephson首次报道的CABG后心房心律失常患者，标准心电图中p波持续时间明显延长。在充血性心力衰竭等液体超载条件下，p波持续时间与LA压力直接相关。Leung等研究了超声心动图参数与POAF发生的关系，术前较大的LA内径和较低的LA射血分数均与其发生有关。Benedetto等利用组织多普勒成像技术表明，POAF风险增加的患者会表现出LA功能异常。这也与Jiwei Gu的研究结果相符。

4血清蛋白质组学与CABG术后并发POAF 的研究

蛋白质组学是指蛋白质水平对患者进行疾病机理、细胞模式、功能联系等方面的科学研究。研究疾病状态下的蛋白质水平，探求发现新的生物标记物，便于临床快速准确诊断或发现新的药物分子靶点。

血清作为血液循环的重要部分与机体内绝大部分器官和组织直接接触，其内含有上千种蛋白质和肽段，不仅参与多种生理功能和病理状态的调节，同时也含有某些组织在疾病发生发展过程中“分泌”的致病蛋白质[31]。目前已在血清蛋白质组学研究方面取得了一些进展，但相对于蛋白质组学研究诱人的前景来说，目前的研究还很是匮乏。由于蛋白质组学可以从生物体或细胞整体蛋白质水平，对特定时间和空间的全体蛋白质进行研究。因此，可以从蛋白质水平更准确直观的了解生物体内生理病理状态，从而为阐明房颤致病机理及防治，提供理论依据和解决途径。

目前CABG术后并发POAF的蛋白质组学研究报道较少，虽然蛋白质表达谱的研究较为集中，但大规模的蛋白质组学临床试验仍然较少。利用房颤患者血清蛋白质组学研究的相关报道数量很少，如果某生物指标仅存在于外科手术获取的组织标本中，其应用于临床指导诊断治疗的价值就会变得有限。因此，血清蛋白组学在CABG术后并发POAF的研究方面，将对阐述POOAF的分子机制产生重要意义，值得进一步深入研究。

5 展 望

临床工作中心脏外科术后房颤的危害很大，会导致诸多并发症的发生，如：中风、心肌梗死、心力衰竭、痴呆、慢性肾疾病等。尽管目前众多研究者针对房颤的病理生理进行了广泛而深入的基础研究，但其发病机制仍不清楚。许多学者利用各种手段尽力对术后房颤进行预防与预测，以尽可能避免其带来的危害。但目前POAF这一问题依旧无法有效地解决，因此发现和阐明该病的发生机制，以及相关预防及预测手段，对于指导临床诊断和治疗有着十分重要的意义。近年来，随着蛋白质组学在心血管领域的深入运用，房颤发生发展的蛋白质组学分子领域已成为研究热点。血清蛋白组学研究为阐明POAF发生发展的机制提供有力证据，因此利用血清蛋白质组学，探究是否因某类蛋白质的变化，导致POAF的产生成为一个可行的方向，并由此可为预防预测POAF提供有效的方法。