近10年天然药物抗抑郁研究进展

王婷，孙静莹，王云，吕敏，周霞，万军

(西南交通大学生命科学与工程学院，四川 成都 610031)

抑郁症(major depression disorder，MDD)是一种慢性精神类疾病，中医又称“百合病、脏燥、梅核气”等，有高复发率、高致残率、高自杀率等特点。抗抑郁化学药物价格昂贵、长期服用不良反应明显，而中药具有多组分、多靶点、作用温和、不良反应相对较少等特点，近年来已成为新的研发热点。本文对近10年天然药物抗抑郁活性成分研究的文献进行梳理与分析，为开发抗抑郁新药提供参考。

1 黄酮类

1.1 黄花菜

本品为百合科植物萱草HemerocalliscitrinaBaroni的干燥花蕾。翟俊乐等[1]发现黄花菜总黄酮可缩短小鼠强迫游泳实验(forced swimming test，FST)、小鼠悬尾实验(tail suspension test，TST)不动时间，拮抗利血平所致小鼠运动不能、眼睑下垂、体温下降等现象，具显著抗抑郁作用。

1.2 酸枣仁

本品为鼠李科植物酸枣ZiziphusjujubeMill. var.spinosa(Bunge) Huex H. F. Chpu的干燥成熟种子，常用于治疗失眠和神经衰弱。赵启铎等[2]发现酸枣仁总黄酮能减少小鼠自主活动次数，具镇静作用；还能缩短实验小鼠FST、TST不动时间，发挥抗小鼠实验性抑郁作用。

1.3 葫芦巴

本品为豆科植物胡芦巴TrigonellafoenumgraecumL.的干燥成熟种子。程博琳等[3]发现葫芦巴总黄酮能改善行为绝望抑郁小鼠模型各项行为学指标，拮抗利血平诱导抑郁小鼠活动性下降、眼睑下垂、体温下降；升高慢性温和不可预知应激抑郁(chronic unpredictable mild stress，CUMS)模型大鼠脑组织多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 及去甲肾上腺素( norepinephrine，NE)等单胺类神经递质水平；降低血清中皮质醇(cortisol，CORT),促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平，调控下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA轴)亢进状态；降低白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎症因子水平；提高机体免疫功能，改善各脏器组织病理情况，发挥抗抑郁作用。

1.4 枳壳

本品为芸香科植物酸橙CitrusaurantiumL.及其栽培变种的干燥未成熟果实，常作理气药，为临床常用抗抑郁方柴胡疏肝散中药味之一。枳壳活性成分之一为黄酮苷、多甲氧基黄酮等。周露等[4]发现枳壳提取物可调节抑郁大鼠HPA轴，降低血浆皮质酮(corticosterone，CORT)浓度，调节单胺类神经系统发挥抗抑郁作用。

1.5 甘草

本品为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch的干燥根茎。程瑞凤等[5]发现甘草总黄酮提取部位(LF)可缩短小鼠FST、TST不动时间；拮抗利血平诱导小鼠眼睑下垂，增加小鼠自主活动次数；降低抑郁大鼠海马区Caspase-3蛋白表达，升高Bcl-xl蛋白表达，即LF通过减少神经细胞凋亡发挥抗抑郁作用。

1.6 合欢花

本品为豆科植物合欢AlbizziajulibrissinDurazz.的干燥花序。田硕[6]通过乙醇提取，葡聚糖凝胶、硅胶、聚酰胺柱色谱分离纯化，得到合欢花槲皮苷(Ⅰ) 、异槲皮苷(Ⅱ) 、芦丁(Ⅲ) 、槲皮素(Ⅳ) 、异鼠李素(Ⅴ) 、山柰酚(Ⅵ) 、木犀草素(Ⅶ) 等7个黄酮类成分；抗抑郁活性考察发现合欢花黄酮可缩短CUMS大鼠FST不动时间，具显著抗抑郁作用。

1.7 枸杞叶

本品为茄科植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥叶片。王长江等[7]发现枸杞叶总黄酮能缩短FST、TST小鼠不动时间；提高血液、脑组织中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力，降低丙二醛(model driven architecture，MDA)质量含量；维持应激小鼠海马细胞正常形态、减少细胞萎缩凋亡发挥神经保护作用；枸杞叶中、高剂量可增加小鼠前额皮质区脑源性神经营养因子(brain derived neurothrophic factor，BDNF)表达，发挥抗抑郁作用。

1.8 鱼腥草

本品为三白草科植物蕺菜HouttuyniacordataThunb.的新鲜全草或干燥地上部分。龚乃超等[8]采用高浓度CORT处理大鼠肾上腺嗜铬细胞株(PC12细胞)细胞模拟抑郁症患者脑神经元损伤状态，发现鱼腥草总黄酮对高浓度CORT损伤的PC12细胞有明显保护作用，此外还可缩短小鼠FST、TST不动时间发挥抗抑郁作用。

1.9 罗布麻叶

本品为夹竹桃科植物罗布麻ApocynumvenelumL.的干燥叶。王佳等[9]发现罗布麻叶(Apocynum venelum leaves，AVL)总黄酮可增加抑郁模型大鼠垂直运动次数、水平运动总路程，尤以高剂量组最为明显。AVL总黄酮提取物高剂量预防组、氟西汀组与抑郁模型组相比，大鼠海马5-HT、前额叶皮层DA、NE、5-HT水平均增高，具显著抗抑郁活性。

1.10 黄芩

本品为唇形科植物黄芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根。栗俞程等[10]对黄芩中黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷和汉黄芩素等黄酮类成分进行抗抑郁活性筛选。采用FST、TST和开场实验对小鼠进行行为学观察，发现4种黄酮成分均具不同程度抗抑郁活性，黄芩苷、汉黄芩苷活性较强。此外还发现FST小鼠肝脏谷胱甘肽(GSH)和SOD含量均显著性减少，MDA含量显著性增高，血清CORT水平显著性升高，黄芩总黄酮可逆转上述变化，增强机体抗应激能力，抑制 HPA轴激活，发挥抗抑郁作用。

2 生物碱类

2.1 地骨皮

本品为茄科植物枸杞LyciumchinenseMill.的干燥根皮。Kim等[11]发现地骨皮中甜菜碱可缩短抑郁大鼠FST、小鼠TST不动时间，具显著抗抑郁活性。刘长虹等[12]发现腹腔注射甜菜碱可上调卵巢切除小鼠海马及前额叶皮质部位原癌基因蛋白(c-Fos)表达水平，提高前额叶皮质内信号传导及转录激活蛋白( signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)、cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)、BDNF表达水平，表明甜菜碱对卵巢切除围绝经期抑郁模型小鼠抑郁样行为有明显改善作用。

2.2 胡椒

本品为胡椒科植物胡椒PipernigrumL.的干燥成熟果实。胡椒碱为桂皮酞胺类生物碱，是胡椒的有效成分之一。魏宁艳等[13]发现胡椒碱能增强氨基酸代谢诱导的Mtorc1信号，胡椒碱及其衍生物(5-(3′,4′-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺)，均可缩短小鼠FST、TST不动时间，改善小鼠绝望状态，两者均有较好的抗抑郁作用。

2.3 茶叶

本品为茶树的叶片和芽，为我国传统饮品之一。近年来发现茶叶中1,3,7,9-四甲基尿酸(TC)、咖啡因(CAF)、可可碱(TB)、茶碱(TP)等嘌呤生物碱对CUMS大鼠自主活动有明显改善作用，并可缩短模型大鼠FST、TST不动时间；可能机制是改善大鼠皮质、海马、下丘脑等部位DA、5-HT、NE、3,4二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(homovanillic acid，HVA)和5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)等神经递质发挥抗抑郁作用[14]。

2.4 附子

本品为毛茛科植物乌头AconitumcarmichaeliiDebx子根的加工品。附子主要含生物碱和多糖类成分。刘磊等[15]以卵巢摘除抑郁小鼠为模型，连续灌胃附子生物碱7 d，发现其可缩短小鼠FST不动时间，升高小鼠前额叶灰质、海马BDNF蛋白水平及CREB磷酸化水平，表明附子生物碱可上调 CREB-BDNF信号通路抗抑郁。

2.5 钩藤

本品为茜草科植物钩藤Uncariarhynchophylla(Miq.) Miq. ex Havil的干燥带钩茎枝。刘松林[16]发现钩藤药材可分为含氧化吲哚生物碱的钩藤(S1)和含非氧化吲哚生物碱的钩藤(S2)两大类。与模型组相比，S1、S2 钩藤总生物碱均能增加小鼠体质量、缩短小鼠FST不动时间、提高糖水偏好量，改善小鼠抑郁行为。S1钩藤总生物碱可增加小鼠脑组织5-HIAA、5-HT和色氨酸(Trp)含量；S2钩藤总生物碱可提高小鼠脑内NE、DA、5-HIAA、5-HT、Trp及酪氨酸(Tyr)含量；S1、S2 钩藤总生物碱均可降低抑郁小鼠血清CORT、TNF-α和一氧化氮(NO)含量，具显著抗抑郁活性。李影雄等[17]发现大叶钩藤总生物碱可分为钩藤碱、异钩藤碱、柯诺辛碱和柯诺辛碱B，抗抑郁活性测试发现大叶钩藤总生物碱可缩短小鼠FST、TST不动时间，增加利血平致抑郁小鼠自主活动次数。

3 皂苷类

3.1 知母

本品为百合科植物知母AnemarrhenaasphodeloidesBge的根茎。路明珠等[18]发现知母皂苷B-Ⅱ可缩短小鼠FST、TST不动时间，拮抗注射阿扑吗啡致小鼠刻板运动，增加小鼠脑内5-HT、DA含量发挥抗抑郁作用。龚林等[19]发现与模型组相比，知母皂苷各剂量组可降低小鼠脑组织TNF-α、IL-1β、IL-6 含量，减轻抑郁小鼠大脑皮质锥体细胞和脑实质神经细胞出现核固缩、核溶解、核体不规则等情况，减轻炎症反应而抗抑郁。

3.2 柴胡

本品为伞形科植物柴胡BupleurumchinenseDC.的根茎。戈宏焱[20]发现柴胡皂苷可保护海马区神经元，增加抑郁大鼠脑区HVA、NE、DA、5-HT、BDNF 含量发挥抗抑郁作用。董海影[21]发现柴胡皂苷A抗抑郁与促进海马区BDNF蛋白表达，增加mRNA活性，减少神经细胞凋亡有关。

3.3 刺五加

本品为五加科植物刺五加Acanthopanaxseuticosus(Rupr.et Maxim.) Harms的干燥根茎。唐晓伟等[22]通过建立经典抑郁症模型，观察刺五加浸膏对模型动物行为学的影响，结果发现刺五加浸膏能显著缩短大鼠FST实验停留时间，改善行为学指标，改善抑郁大鼠快感缺乏现象。周蕾等[23]发现刺五加苷、五加叶苷等三萜皂苷具有改善睡眠、增强学习记忆、抗焦虑、抗抑郁、抗帕金森病等作用。

3.4 百合

本品为百合科植物百合LiliumbrowniiF.E. Brown var. viriulumBaker的干燥肉质鳞叶。傅春燕等[24]采用AB-8大孔吸附树脂富集纯化百合总皂苷，发现其能缩短小鼠FST、TST不动时间。郭飞等[25]从百合知母汤中发现了知母皂苷及新化合物YY-21，YY-21可增强突触前谷氨酸(Glutamate，Glu)传递，诱发兴奋性突触后电位的长时程增强效应，促进BDNF释放，增加雷帕霉素靶蛋白(mammalian target to Rapamycinm，TOR)和糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)磷酸化水平发挥抗抑郁作用。

3.5 人参

本品为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey.的干燥根和根茎。人参中有20多种皂苷类成分，其中人参总皂苷(GST)、人参皂苷Rb1、Rg1、Rb3等组分抗抑郁作用研究最多。王昕等[26]发现高剂量GST可减少CORT抑郁小鼠的抑郁样行为，缩短小鼠FST、TST不动时间；增加星型胶质细胞(AS) 中糖原含量，拮抗海马损伤而发挥抗抑郁作用。卢永颖[27]采用CUMS与注射内毒素(LPS)综合法建立抑郁小鼠模型，给予各组小鼠人参皂苷Rb1后，小鼠FST、TST不动时间明显缩短，血清ACTH、CORT水平及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)浓度降低，小鼠海马BDNF表达增加。黄倩等[28]发现人参皂苷Rg1可明显改善应激大鼠的抑郁行为，缩短FST不动时间，增强糖水消耗量，改善大鼠前额皮质区突触超微结构，提高脑内5-HT含量、5-羟色胺1受体(5-HT1A)表达水平。李梦涛等[29]发现人参皂苷Rb3可降低抑郁小鼠前额叶和海马区NE水平，下调HPA轴，降低血浆CORT、ACTH水平，提高pERK，Pcreb蛋白水平，促进脑内BDNF合成。

4 挥发油类

4.1 肉豆蔻

本品为肉豆蔻科植物肉豆蔻MyristicafragransHoutt.的干燥种仁。孙婷婷等[30]发现肉豆蔻挥发油可改善抑郁模型小鼠水平及垂直运动情况，增加糖水偏好量，缩短FST、TST不动时间；升高脑内5-HT、NE、DA含量，降低脑内单胺氧化酶的活性发挥抗抑郁作用。

4.2 细辛

本品为马兜铃科植物细辛AsarumheterotropoidesFr. Schmidt var.mandshuricum (Maxim.)Kitag.的根。温瀑等[31]考察了细辛水煎液高、中、低剂量组及细辛挥发油组对小鼠抑郁行为的干预作用。发现细辛水煎液中剂量及细辛挥发油均可缩短小鼠FST不动时间；细辛水煎液高剂量及细辛挥发油均可缩短小鼠TST不动时间、细辛挥发油剂量组和水煎液高、中、低剂量组结果与模型组比较均能显著增加小鼠脑内γ-氨基丁酸(GABA)、Glu、5-HT含量。

4.3 栀子

本品为茜草科植物栀子GardeniajasminoidesElli.的干燥成熟果实。陶伟伟等[32]通过响应面法优化超临界提取栀子挥发油的工艺，依据回归分析确定挥发油提取最佳条件。发现栀子挥发油可缩短抑郁小鼠FST、TST不动时间，诱导BDNF及其酪氨酸激酶B受体(tropomyosin receptor kinase B，TrKB)活化，具显著抗抑郁作用。

4.4 佛手

本品为芸香科植物佛手CitrusmedicaL. var.sarcodactylisSwingle的干燥果实。高洪元等[33]发现佛手挥发油可增加CUMS模型大鼠糖水偏好量、旷场实验自发活动次数；降低血清CORT含量；增加海马区BDNF相关蛋白表达，发挥抗抑郁活性。

4.5 积雪草

本品为伞形科植物积雪草Centellaasiatica(L.) Urb.的干燥全草，首载于《神农本草经》，有清热利湿，解毒消肿之效。秦路平等[34]通过气相色谱-质谱联用分析(gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS)分离鉴定出包括石竹烯、法呢醇、榄香烯和长叶烯等45种成分；发现积雪草挥发油能拮抗利血平诱导大鼠眼睑下垂、体温下降，缩短电刺激小鼠角膜引起的不动时间，说明积雪草挥发油具抗抑郁作用[35]。

4.6 甘松

本品为败酱科植物甘松NardostachysjatamansiDC.的干燥根及根茎，具理气止痛，开郁醒脾之效。武娇娇等[36]用水蒸气蒸馏法得到不同产地的甘松挥发油，通过GC-MS从不同产地甘松挥发油中鉴定出52个成分，有6个占比较高的共有成分，表明不同产地甘松挥发油化学成分差异不大。通过对甘松乙酸乙酯部位、正丁醇部位、石油醚部位、水溶性部位等不同极性部位的抗抑郁活性进行考察，结果发现乙酸乙酯部位与正丁醇部位能显著降低小鼠FST、TST不动时间。

5 小结

前期研究显示，银杏、贯叶连翘、贯叶金丝桃、黄连、槟榔、石菖蒲、积雪草、绞股蓝等天然药物具有抗抑郁的作用[37-38]。随着科学技术的发展和抗抑郁药物研究的不断深入，近10年涌现出大量天然药物抗抑郁相关报道，这些药物集中在芸香科、百合科、豆科、茄科、伞形科、茜草科及五加科，黄酮类、生物碱类、皂苷类及挥发油类为其主要活性成分。抑郁症发病机制包括脑内神经递质减少、HPA 轴功能亢进、炎症因子释放增加引起免疫应激、脑内海马区神经细胞凋亡等多种因素[39-41]。而这些抗抑郁药物均能缩短抑郁动物模型在FST、TST中不动时间，增加其自发活动量，具显著抗抑郁活性。其抗抑郁作用机制包括增加脑内神经递质(DA、NE、5-HT、Glu、GABA等)含量；增加脑源性神经营养因子及其受体表达水平；降低HPA轴相关因子(CORT、ACTH)表达水平，抑制HPA轴功能亢进；抑制IL-6、TNF-α等炎症因子表达，减轻炎症反应；抑制caspase3、Bcl-xl蛋白表达，降低海马区细胞凋亡水平等。我国天然药物资源丰富，结合现代药理学、分子生物学及其他新兴学科技术，从中筛选抗抑郁新药前景广阔。