高危前列腺癌新辅助治疗配合手术的研究进展

陈卓康，刘春晓

南方医科大学珠江医院泌尿外科(广东广州 510280)

前列腺癌是男性泌尿系统常见肿瘤之一，其中高危前列腺癌患者人数可占新确诊总人数的30%以上[1]。前列腺癌具有较高的异质性，低中危患者5年生存率明显较高，高危进展性前列腺癌患者5年生存率则仅为30%，而目前尚无被认可的单一治疗方式，包括手术、新辅助治疗及辅助治疗等相结合的局部及系统性治疗或许能提供更好的治疗效果。根治性前列腺切除术(radical prostatectomy, RP)是低、中危前列腺癌最有效的治疗方法，同时也是高危前列腺癌的选择之一，根治术能很好地控制局部原发肿瘤、术后病理能指导准确分期、以及根据术后分期采取监测及辅助治疗，同时欧洲泌尿外科学会(EUA)指南及美国国立综合癌症网络(NCCN)也提出手术应作为高危前列腺癌综合治疗的手段之一。但研究[2]对单纯接受根治术的高危前列腺患者术后进行跟踪，其术后生化复发率可达55%～70%。因此对于高危患者，仅接受单纯手术治疗是不足够的，治疗可以手术为核心的包括新辅助治疗、术后辅助治疗等的综合性治疗。而新辅助治疗作为综合性治疗的一部分，可降低临床分期、早期减少肿瘤负荷、减少切缘阳性率等优势，也使部分肿瘤局部进展患者获得根治手术机会，以下介绍目前新辅助治疗的研究进展。

1 高危前列腺癌的定义

前列腺癌危险程度分级主要根据肿瘤TNM分期、血清前列腺特异性抗原(PSA)及穿刺病理gleason评分进行评估，较早且广泛使用的是D′Amico等[3]定义的高危前列腺癌标准:临床分期T≥cT2c或Gleason评分≥8分或者PSA>20 ng/mL，各国泌尿外科学会的指南与该标准相近。EUA则将高危组细分为局限性及局部进展性前列腺癌，局部进展性前列腺癌定义为：临床分期T3～T4或者淋巴结阳性、任意PSA值及Gleason评分及分组。NCCN仍定义高危组临床分期≥T3a。虽然各指南高危前列腺的定义标准相近，但仍无统一的标准，因此根据各标准分别治疗后的临床结果存在一定差异[4-5]。临床中如肿瘤临床分期及病理分级由于不同观察者的判断也可能存在一定差异[5]，且由于目前包括影像学检查等对于前列腺癌微转移敏感度不高，因此需要意识到部分高危前列腺癌患者存在早期隐匿转移可能，这类患者可能从早期的系统性治疗中获益。

2 新辅助内分泌治疗(neoadjuvant hormone therapy,NHT)

前列腺癌的进展与雄激素水平密切相关，雄激素剥夺治疗(androgen-deprivation treatments，ADT)可减慢其进展过程，延长生存期。早在1944年Vallet[6]首次实施经会阴前列腺切除术前行双侧睾丸摘除术，NHT这一概念便被提出，术前去势治疗具有使肿瘤体积减小、临床分期下降、切缘阳性率降低等优点。而20世纪末促黄体生成激素释放激素类似物(LHRH)等去势作用药物研发使用，NHT得到临床广泛运用。许多研究都可发现接受新辅助雄激素剥夺治疗组包膜外侵犯率、切缘阳性率、淋巴结阳率等都较单纯手术组降低[7-8]。Gleave等[9]的一项随机试验分别对比术前接受3个月和8个月醋酸环丙孕酮，术前8个月治疗组pT0比例更高(9.3%vs5.1%,P=0.07)、较低的切缘阳性率(12%vs23%,P=0.05)和淋巴结阳性率(0.4%vs3.1%,P=0.038)，提示延长术前ADT时间可使局部治疗效果更好，但两组术后的3年生化复发率差异并无统计学意义。同样，多项研究[10-12]发现术前NHT对比单纯手术治疗并不改善患者的无生化进展期及总生存期(over survival,OS)。NHT的这些病理上获益并没有提高前列腺癌治疗的远期效果，其中可能的原因包括去势抵抗细胞在疾病早期阶段可能已存在、单纯ADT治疗并不足以使组织内雄激素下降至较低水平等[13]。Mostaghel等[13]对接受3～9个月新辅助ADT治疗的术后病理标本进行基因表达分析，发现药物去势使组织中的雄激素水平下降75%，减少包括NDRG1、FKBP5、TMPRESS2等雄激素调控基因表达，然而并不抑制雄激素受体(AR)和PSA基因表达，这可能也是低水平雄激素环境下存在去势抵抗的其中原因之一。由于NHT并不能使患者远期生存获益，且可能引起药物相关不良反应及增加医疗费用，因此，目前EAU[14]、NCCN[15]等指南均不推荐除临床试验外对高危前列腺癌患者行术前NHT。

近年来，阿比特龙(Abiraterone)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)等在治疗进展及转移性前列腺癌的疗效上已得到广泛认可，被证实可延长患者OS[16-17],这些药物也同时被作为术前新辅助治疗而研究，但这些研究目前多处于Ⅰ期及Ⅱ期临床试验阶段。

阿比特龙是雄激素生物合成的抑制剂，通过抑制雄激素生物合成所需的CYP17酶而发挥作用。与传统的促性腺激素释放激素激动剂(LHRHa)不同，阿比特龙[18]通过抑制雄激素的合成酶可使包括睾丸、肾上腺、前列腺及肿瘤形成的雄激素减少，不仅可降低血清中的雄激素浓度，还可降低前列腺及肿瘤组织内的雄激素浓度，目前已被作为转移性去势抵抗前列腺癌患者的推荐用药。Taplin等[19]的一项Ⅱ期临床试验包括58例局限性高危前列腺癌患者，前12周随机分配到亮丙瑞林组及亮丙瑞林+醋酸阿比特龙联合组进行治疗，前列腺穿刺之后所有患者行根治术术前均再接受12周联合治疗，术后结果分析提示联合治疗组更有效抑制前列腺组织内雄激素水平，联合治疗更大程度降低高危前列腺癌的肿瘤负荷。术前LHRHa联合醋酸阿比特龙确实可提供更强的雄激素剥夺水平，但高危患者总生存期是否因此获益仍有待观察，关于新辅助阿比特龙治疗的Ⅲ期临床试验目前仍未开始。

恩杂鲁胺是AR竞争性抑制剂,可阻断雄激素结合受体并防止配体-受体复合物的核转移，通过直接阻断AR也可能引起肿瘤细胞的凋亡，目前多个Ⅲ期临床试验也已证实恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗前列腺癌的有效性[17,20]。Montgomery等[21]的一项Ⅱ期临床试验包括48例中高危前列腺癌患者，首次使用恩杂鲁胺作为新辅助治疗药物，术前分别接受6个月的恩杂鲁胺单独治疗或恩杂鲁胺+亮丙瑞林+度他雄胺联合治疗，评估病理完全缓解(pCR)、微小残留灶 (MBD)、剩余肿瘤负荷(RCB)及血清PSA及雄激素等，结果提示联合治疗组pCR(4.3%vs0%)、MBD(13.0%vs0%)，中位RCB(0.06 cm3vs0.41 cm3)，两组血清PSA及激素水平对比与RCB趋势一致，两组患者均对治疗有良好的耐受性，未发现明显的毒性及不良反应。

地加瑞克(degarelix)是新一代促性腺激素释放激素受体抑制剂(GnRH antagonist),已被证实在高危前列腺癌治疗上的有效性，对比促黄体激素释放激素类似物(LHRH agonists)，地加瑞克[22]不会出现睾酮水平波动及其伴随的肿瘤进展现象(tumour flare-up)，Sayyid等[23]的一项包含39例患者的Ⅱ期临床试验，试验分为3组：地加瑞克(A组)、地加瑞克+比卡鲁胺(B组)、LHRH agonist +比卡鲁胺(C组)，39例患者术前随机分配到各组分别接受3个月新辅助治疗，然而结果提示单纯接受地加瑞克治疗组肿瘤内双氢睾酮水平高于其余两组，快速抑制促性腺激素可能会使生成雄激素旁路激活，但由于样本量较小，其研究结果仍值得进一步探讨。日本的一项单中心回顾性研究分析了613例高危前列腺癌患者，分为436例术前接受亮丙瑞林或地加瑞克联合磷酸雌莫司汀(EMP组)及177例为非雌莫司汀治疗组(non-EMP)，中位随访期为62.9个月，对比10年的无生化复发进展率(79.2%vs56.1%,P<0.001)及总生存率(97.8%vs89.5%，P=0.021)，提示新辅助化学激素治疗(CHT)中联合雌莫司汀可获得很好的长期生存率[24]。该研究[25]进一步回顾性分析其中的406例高危前列腺癌患者，136例患者接受6个月新辅助地加瑞克+雌莫司汀(GnRH组)，270例则接受亮丙瑞林或戈舍瑞林+EMP(LHRH组)，结果提示GnRH组对比LHRH组，术后病理T0期(11.0%vs8.9%,P=0.490)、2年无生化复发率(BRFS rate)(97.8%vs87.8%,P=0.027)，提示术前地加瑞克+EMP治疗可能改善病理结果和降低术后生发复发风险。目前关于新辅助地加瑞克治疗的一些前瞻性随机对照Ⅱ期临床试验也正在进行(NCT01542021; NCT03080116)。

3 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)

3.1 单纯新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy without ADT) 化学药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌疗效已被认可[26-27]，在高危前列腺癌患者中行新辅助化疗是否也可使治疗获益，这引起研究关注。Dreicer等[28]一项Ⅱ期临床试验较早对新辅助化疗进行探究，29例患者术前接受每周1次40 mg/m2多西他赛，治疗持续6周，化疗前后PSA水平下降明显[(12.00±1.86)ng/mLvs(8.42±1.63)ng/mL,P<0.03]，但术后所有标本均发现残余癌(pCR=0)。尽管单纯多西他赛的新辅助化疗的确可改善一些指标，但更多的Ⅱ临床试验证实其并不能实现pCR及临床获益[29-30]。

3.2 新辅助化疗联合ADT(neoadjuvant chemotherapy with ADT) ADT可选择并诱导雄激素非依赖细胞的产生，并且前期新辅助内分泌试验提示雄激素不敏感细胞可能存在于前列腺癌初期阶段，因此结合新辅助化疗或许可早期抑制及杀灭该类细胞，从而使前列腺癌患者远期生存获益[31]。多西他赛联合ADT目前是研究较多的新辅助治疗方案，Prayer-Galetti等[32]的包括22例高危前列腺癌患者的Ⅱ期临床试验首次发现新辅助化疗联合ADT可实现pCR，该试验术前使用新辅助多西他赛+雌莫司汀+曲普瑞林方案，1例(5%)患者术后病理实现pCR和6例(31.5%)患者为MBD，术后病理为MBD的患者中平均5年的无瘤生存率(DFS)约为80%，而残余肿瘤>10%的患者DFS仅为20%。Thalgott等[33]的一项Ⅱ期临床试验包括30例高危局部进展前列腺癌患者，术前接受3个循环多西他赛(75 mg/m2)+布舍瑞林+比卡鲁胺治疗，尽管有一定比例的血液系统毒性反应，但27例患者完成整个治疗过程，结果提示97.3%患者接受新辅助治疗后PSA下降，平均肿瘤体积减少46.4%，术后出现PSA进展的平均时间是38.6个月(95%CI30.9～46.4)，OS为85.3个月(95% 39.3～131.3)，5年的无生化进展率(bPFS)提高到40%。加拿大泌尿肿瘤学组(CUOG)已完成目前最大规模的Ⅱ期临床试验[34]，72例高危患者术前接受每8周6次多西他赛为1个循环的共3个循环治疗，醋酸布舍瑞林每8周3次剂量及起始4周的尼鲁米特治疗。64例患者完成全部治疗过程，结果提示pCR为3%、MBD为25%、术后pT2期占53%，切缘阳性率为27%和6%的淋巴结阳性率，术后中位随访时间42.7个月内19例(30%)患者出现生化复发。法国一项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验纳入413例包含至少以下危险因素之一的患者(T3～T4期，格里森评分≥8，血清PSA>20 ng/mL或者淋巴结阳性)，其中207例接受新辅助ADT联合多西他赛及雌莫司汀联合治疗，206例接受单纯ADT治疗，中位随访时间为8.8年，联合治疗组的8年无复发生存(relapse-free survival)为62%，而单纯ADT治疗组为50%[调整后风险比(HR)0.71,95%CI0.54～0.94，P=0.017][35]。然而该试验在新辅助治疗后仅有25例(6%)患者接受手术治疗，358例(87%)患者接受的是放疗方案，且仍需更长的随访时间评估是否提高无转移生存及OS，作为术前新辅助方案仍需进一步研究。

目前癌症与白血病组(CALGB)多中心随机对照Ⅲ期临床试验(NCT00430183) 正在进行，该试验定义高危患者为：前列腺穿刺评分≥8分或Kattan列线图预测术后5年无复发可能性小于60%的人群，最终共纳入788例高危患者，随机分为A组(术前接受6个疗程多西他赛+18～24周的LHRH agonist治疗)和B组(单纯手术组)，该试验主要终点是3年bPFS，次要终点包括5年bPFS及发生转移、局部复发时间和总生存期等，该试验从2006年开始，预计近期完成并报告。

4 新一代抗肿瘤药物在新辅助治疗中的研究

目前新型抗肿瘤药物机制包括作用于血管生成、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长受体(PDGFR)等。许多新型药物作为新辅助治疗的试验正在进行，但暂未有较大的进展。舒尼替尼(Sunitinib)是小分子多靶点受体络氨酸酶抑制剂，抑制血管内皮生长因子受体，作为晚期肾细胞癌、胃肠间质瘤等的重要治疗药物。一项纳入44例中高危前列腺癌患者的Ⅱ期临床试验，术前接受3个月的舒尼替尼联合亮丙瑞林治疗，35例完成所有治疗，其中2例(6%)术后pCR,中位随访时间为35个月，15例(43%)未发生复发[36]。表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)吉非替尼[37]和PDGFR抑制剂伊马替尼[38]作为新辅助药物相关试验结果不佳，目前这两类药物关于前列腺癌的相关研究逐渐减少。custirsen(OGX-011)为二代特异反义寡核苷酸，通过抑制抗凋亡蛋白凝聚素(clusterin)产生，可降低肿瘤对药物治疗的抵抗。Chi等[39]的试验将OGX-11联合ADT作为术前新辅助治疗，结果提示前列腺肿瘤中clusterin表达下降，肿瘤细胞凋亡的增加与药物剂量相关，该试验初步证实了OGX-011在治疗中的安全及有效性。

5 展望

高危前列腺癌治疗上仍无统一的标准，目前无较强的证据支持新辅助配合手术的治疗，一些指南也不推荐在除临床试验外运用，但手术治疗可降低肿瘤负荷甚至达到完全切除肿瘤水平，实际中可为患者提供长期低肿瘤负荷的生存甚至一个根治性的希望，通过早期系统性治疗使肿瘤抑制及凋亡，配合手术控制原发肿瘤可使生存期显著延长，在骨肉瘤、乳腺癌、直肠癌等实体肿瘤上得到广泛运用。另外，前列腺癌对于激素依赖，可通过ADT治疗抑制其进展，但最终仍会进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)，新辅助治疗配合手术可获得术后病理组织等数据，为研究CRPC难题及新型药物提供很好的资料。随着未来研究的进展，新辅助配合手术治疗作为前列腺综合性治疗的一部分，将发挥更重要的作用。