胃复春治疗慢性萎缩性胃炎的研究现况及临床应用

杨峻炜 孟令凯 刘华一

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)，指胃黏膜上皮遭受反复损害后导致的固有腺体减少，伴或不伴有纤维替代、肠腺化生和(或)假幽门腺化生的一种胃部慢性疾病[1]。其中，中、重度肠上皮化生(尤其是大肠型肠化)或不典型增生这两种病理改变已被世界卫生组织定义为胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer，PLGC)，属于胃癌前期的病症。

我国慢性萎缩性胃炎发病率较高[2]，且呈上升趋势[3，4]。CAG的病因和发病机制尚不明确，Hp感染是慢性萎缩性胃炎发病的重要因素[2]，Hp在进入人体后多聚集在胃窦部，通过释放毒素引发炎性反应，对黏膜造成损伤，若炎症长期未控制会导致胃腺体萎缩、上皮化生或不典型增生，促进慢性萎缩性胃炎发展成胃癌。其他因素如胆汁反流、药物刺激胃粘膜、自身免疫因素、遗传因素、不良的饮食及生活习惯等均可增加慢性萎缩性胃炎患病风险。对CAG的治疗主要采用调整饮食和生活方式、根除Hp、抑酸、解痉、保护胃黏膜等解除病因和对症治疗，中医中药可缓解慢性胃炎的消化不良症状，有助于改善胃黏膜病理状况。

中医认为，CAG属于中医学“胃脘痛”“痞满”等病证范畴。胃复春为纯中药复方制剂，主要成分为红参、炒枳壳、香茶菜，具有健脾益气、行气除痞、活血解毒的功效。本文通过探讨胃复春片治疗慢性萎缩性胃炎的现代机制研究，临床应用范围及运用规律，药物安全性，以期为慢性萎缩性胃炎的治疗寻求更规范更确切的方法及途径。

1 机制研究

1.1 调节抑癌基因和抑制原癌基因表达Rb基因是最早发现的抑癌基因，位于13号染色体长臂，其功能的缺失将导致细胞周期失调，引起细胞的异常增殖导致肿瘤的发生。调查发现，Rb在胃癌癌前病变中的表达率为74.60%；原癌基因C-erB-2正常情况下处于失活状态，是细胞基因组的正常成分，而在胃癌前病变中，C-erB-2高表达，其表达产物具有酪氨酸蛋白激酶活性，调控细胞增殖及分化，具有致癌变活性，提示C-erB-2活性增加参与了胃癌癌变过程。抑癌基因Rb和原癌基因C-erB-2的拮抗作用失常，可能是慢性萎缩性胃炎胃癌前病变发生的机制之一。研究表明胃复春联合维甲酸治疗后，抑癌基因Rb表达增加，而C-erB-2表达下降。提示胃复春能通过调节Rb基因和C-erB-2基因的表达，产生逆转萎缩，消除癌前病变的效果，从而达到治疗慢性萎缩性胃炎的目的[5]。骆永文等[6]研究发现胃复春联合维A酸具有减少抑癌基因p53突变、下调C-erBb-2基因表达的作用，认为胃复春联合维A酸治疗胃癌前病变，可以明显提高治疗效果。郑波等[7]研究发现胃复春联合胶体果胶铋能够减弱胃癌前病变中Notch1、β-catenin表达，提高位于人第10号染色体的磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)表达，维持细胞正常生长，从而修复胃黏膜，改善胃黏膜病变的生化指标，达到胃癌前病变的逆转效果。

1.2 调控Hh-Wnt基因信号通路环近期研究表明萎缩性胃炎肠上皮化生与Hedgehog(Hh)信号通路蛋白(Shh)和Wnt信号通路蛋白(Wnt3A)异常表达相关。Wnt3A是肠分化的重要蛋白，Shh是胃分化的重要蛋白。正常情况下，胃腺体中，Shh高表达，Wnt3A低表达，Wnt信号通路受到抑制；肠腺体中，Shh低表达，Wnt3A高表达，Wnt信号通路较活跃；胃肠腺体中，Hh与Wnt相互作用，二者既相互制衡，一定条件下又能促进对方表达，形成一个调节环，类似中医的阴阳互根互用、对立统一。在GIM中，Shh表达受到遏制，Wnt信号通路有所激活[8]。刘先勇等[9]研究发现，经胃复春治疗后，检测GIM患者血清指标，治疗组的Shh表达明显高于对照组，而Wnt3A表达治疗组明显低于对照组(P<0.05)。结果提示，胃复春可通过调节Hh-Wnt基因信号通路环治疗慢性萎缩性胃炎肠上皮化生。

1.3 增加胃黏膜血流量研究发现，慢性萎缩性胃炎患者的胃黏膜血流量(GMBF)明显降低，而其周围血全血黏度、血浆黏度均明显高于健康者。将124例萎缩性胃炎伴肠化患者随机分为观察组和对照组各62例，观察组予口服胃复春片；对照组口服叶酸治疗。治疗后，观察组血浆黏度、全血低切黏度、红细胞压积均较治疗前下降，且观察组治疗后各参数值低于对照组(均P<0.01)。表明胃复春能有效调控患者血流变学参数，通过改善患者血液高凝状态，增加胃黏膜血流量来促进炎症吸收和腺体萎缩的恢复，逆转胃癌前病变[10]。

1.4 减轻炎性反应肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种由单核细胞、巨噬细胞释放的细胞因子，能够诱导白细胞穿出血管壁和中性粒细胞的黏附，会造成胃黏膜内皮细胞损伤。白细胞介素6(IL-6)能够促进B淋巴细胞分泌抗体和增生分化，对神经组织、T淋巴细胞、肝细胞及造血系统产生影响。何冬凌等[11]研究发现胃复春片联合聚普瑞锌颗粒能够降低患者TNF-α、IL-6水平。范春梅等[12]用胃复春片联合埃索美拉唑治疗4周后观察患者各项血清炎性因子(TNF-α、IL-6、IL-8)，治疗后低于治疗前，观察组患者血清炎性因子低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明胃复春能减轻胃黏膜炎症反应，降低血清细胞炎症因子水平。

2 临床应用

2.1 治疗慢性萎缩性胃炎将76例慢性萎缩性胃炎患者随机分为2组，治疗组服用胃复春加龙血竭，对照组服用铝碳酸镁颗粒，治疗时间3个月，观察2组治疗前后临床症状、胃镜及病理形态学的变化情况，发现治疗组的病理学改善情况及临床疗效均优于对照组(P<0.05)，认为胃复春合龙血竭对慢性萎缩性胃炎疗效较好[13]。采用随机对照研究，将126例Hp(-)患者分为治疗组(胃复春联合麦滋林-S)和对照组(单予胃复春片、单予麦滋林-S)各42例，进行3个月治疗后，发现治疗组临床症状改善总有效率92.8%、胃镜改善总有效率85.7%，均高于对照组(单予麦滋林-S)数据(分别为57.1%、59.5%)，差异有统计学意义(P<0.05)，认为胃复春联合麦滋林-S治疗Hp(-)的萎缩性胃炎有较好疗效[14]。在胃复春片联合枸橼酸莫沙必利片治疗慢性萎缩性胃炎的多项临床研究中，均发现胃复春片联合莫沙必利片治疗慢性萎缩性胃炎的临床疗效显著，可改善患者血清学指标及临床症状，减轻胃黏膜炎症反应，调节胃肠激素水平，具有一定的临床推广应用价值[15，16]。

2.2 治疗胃癌前病变采用定标活检技术，选择经病理证实为胃癌前病变(包括萎缩、肠化及低级别上皮内瘤变)且Hp阳性的慢性萎缩性胃炎患者，予四联疗法根除Hp治疗，1个月后复查，根除失败者为A组；根除成功后的患者，采用随机数字表法分为2组：B组(Hp根除组)不予后续治疗；C组(联合治疗组)予口服胃复春片联合叶酸治疗6个月，纳入患者A组40例、B组44例、C组46例，共130例，所有患者均在6个月后复查胃镜及病理。研究结果显示，根除Hp后能改善胃黏膜萎缩情况，但肠化改善不明显；而在根除Hp基础上胃复春联合叶酸治疗能明显改善萎缩与肠化，部分消退不典型增生[17]。观察胃复春片联合叶酸片与单纯应用叶酸片治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变患者的临床疗效；血清胃泌素、胃动素水平与萎缩、肠上皮化生、异型增生病理情况的改善；以及不良反应发生情况，发现胃复春片联合叶酸片治疗胃癌前病变患者疗效更好，可增加患者的血清胃泌素、胃动素水平，且安全性更高[18]。阴瑞红等[19]研究发现，替普瑞酮联合胃复春治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变方面较单用替普瑞酮具有明显优势。

2.3 提高Hp根除率探索中西医结合治疗的可能性成为提高幽门螺杆菌根除率的新方向，研究显示在西医常规对症治疗基础上联合胃复春能显著提高Hp转阴率[20]。沈志高等[21]研究发现将胃复春片联合标准三联方案用于Hp一线根除用药具有更好的效果和安全性。选取82例Hp阳性萎缩性胃炎患者，随机分为观察组和对照组各41例，对照组予丽珠胃三联杀菌，观察组加用胃复春治疗，对照组Hp根除率68.29%，明显低于观察组的95.12%(P<0.05)，说明丽珠胃三联联合胃复春治疗可有效提高Hp根除率[22]。董安山等[23]实验研究证实在CAG患者的临床治疗中联合四联疗法与胃复春治疗，可以有效根除Hp感染，改善临床症状，可以作为CAG治疗的首选治疗方案在临床中推广应用。选取符合条件的慢性萎缩性胃炎患者80例，随机分为对照组40例和观察组40例。对照组予常规治疗，观察组在对照组基础上加服胃复春片，对比观察2组治疗效果、Hp转阴率及随访复发率，数据显示Hp转阴率观察组优于对照组；随访复发率则低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明在根除Hp治疗时应用胃复春，可促进患者及时恢复，提高治疗效果[24]。

2.4 其他应用专家共识指出本病多伴有腹胀、餐后饱胀和早饱感，与消化不良症状谱相似，研究表明慢性胃炎与功能性消化不良在临床表现上无明显差异，胃复春可缓解慢性胃炎的消化不良症状[2]。三联疗法联合胃复春方案能提高Hp根除率，促进溃疡愈合，对Hp阳性消化性溃疡起到了较好的治疗效果[25]。严海等[26]研究显示胃复春合用参芪扶正注射液能提高人体免疫球蛋白含量，抑制可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)活性，对患者的免疫功能具有显著的调节作用。

3 问题与展望

胃复春片是消化系统常用中成药，应用范围广泛，但使用多依靠医师经验，用药及停药时机较为随意，缺乏客观公正的疗效评价体系，尚需更多高质量、大样本、多中心的RCT加以验证；需要进行Meta分析，探究正确的使用规律；胃复春片是中药复方制剂，对其有效成分、作用通路及靶点缺乏共识、尚无定论，应深入研究其药理作用，挖掘潜在价值。

胃复春片由红参、香茶菜、枳壳组成，其中红参温补气血；枳壳理气宽中，行滞消胀；香茶菜清热利湿，活血散瘀，解毒消肿。胃复春结合三味药特点，具有健脾益气、活血解毒、行气除痞的功效；具有抑制幽门螺杆菌，减轻胃黏膜炎症，修复胃黏膜萎缩，逆转胃癌前病变的作用；具有临床作用全面，安全性好的特点。对慢性萎缩性胃炎的临床症状及病理学变化均有显著改善。显示出中西医结合治疗是符合疾病发生和治愈的客观规律的，也是符合我国具体国情的，是大势所趋，中医中药具有广阔的应用前景和光明的未来。