临床药师对1例伤寒沙门菌血流感染伴疑似导管相关感染的药学监护

彭加兵 石卫峰 刘皋林 范国荣 徐红冰

[摘要] 临床药师通过一例伤寒沙门菌血流感染合并疑似导管相关感染患者的药学监护，为临床合理用药提供依据。临床药师根据患者的基本情况、细菌耐药的特点、抗感染药物作用特点等，协助临床医师制订抗感染治疗方案，并对该病例进行疗效和不良反应的监护。患者的感染症状得到有效控制，未发生明显的药物不良反应，提高了患者用药的有效性和安全性。

[关键词] 临床药师;血流感染;伤寒沙门菌;药学监护

[中图分类号] R97          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）01（b）-0131-04

[Abstract] Clinical pharmacists performed pharmaceutical care for one patient of Salmonella Typhi bloodstream infection with suspected catheter associated infection to provide clinical rational drug use. According to the basic condition of the patient， antibiotic resistance situation， the characteristics of anti-infection drugs， and so on， pharmacists assisted clinicians in formulating anti-infection treatment， and monitoring the curative effect and adverse reactions. The infection was effectively controlled， no obvious adverse drug reactions occurred， and the effectiveness and safety of the patient′s medication were improved.

[Key words] Clinical pharmacist; Bloodstream infection; Salmonella Typhi; Pharmaceutical care

沙门菌属于需氧的革兰阴性肠杆菌科，是人畜共患菌之一，该菌感染是我国和世界各地的常见病和多发病[1-2]。该菌对热抵抗力不强，但在水中可存活2～3周，粪便中存活1～2个月，在冻土可越冬;对常用消毒剂较敏感[3]。该菌可定植于人体，在美国每年大约有400例，许多病例为返家探亲（尤其是印度）后返回的旅游者，在发展中国家更常见，达15%的病死率[4]。导管相关感染是最常见的院内感染，感染的病原体主要包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌等[5-6]。由于血流感染时患者可能出现明显的发热，全身中毒症状及用药过程复杂，容易出现不良反应等，因此需要进行药学监护。笔者将通过对1例伤寒沙门菌血流感染合并疑似导管相关感染的病例进行药学监护，为合理用药提供参考。

1 病例资料

患者男，66岁，身高175 cm，体重85 kg，体重指数27.76 kg/m2，因3周前开始出现后背痛伴腹痛，持续性，较剧烈，无呕吐、腹泻，伴严重便秘，至和睦家医院门诊就诊，予以止痛药物治疗后疼痛有所缓解（具体不详）。2 d前至上海市第一人民医院门诊就诊时发现严重低血压，低至70/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清，腹痛明显，全腹痛。腹部CT示：T12及L2椎体破坏，T9及T10右侧边界不清轻度强化肿块，可能转移性肿瘤，建议MRI增强扫描进一步检查;L2椎体前缘骨皮质隆起，提示L2椎体骨折可能;急性胆囊炎;脂肪肝;前列腺增生;少量心包积液。胸片：双侧轻度肺炎。予以抗感染（具体不详）治疗后，症状无缓解，现为进一步治疗，于2018年3月17日收住上海交通大学附属第一人民医院（以下简称“我院”）。患者经积极抗感染（亚胺培南/西司他丁，0.5 g，ivgtt，q8h）、扩容等治疗后生命体征仍不稳定，于2018年3月17日请危重病科会诊后转入ICU病房进一步治疗。诊断：①感染性休克，多器官功能障碍，急性呼吸窘迫综合征;②急性胆囊炎;③胸、腰椎椎体破坏。

2 治疗过程

入院第1天：患者感染严重，血氧饱和度低，进行气管插管呼吸機辅助通气。热峰36.6℃，白细胞14.46×109/L↑，中性粒细胞比率97.6%↑，C-反应蛋白243.5 mg/L↑，降钙素原18.790 ng/mL↑，白介素-6 1019 ng/L↑。经验性给予美罗培南（1 g，ivgtt，q8h），替考拉宁（0.4 g，ivgtt，q12h）。入院第4天：继续呼吸机辅助治疗，昨日发热，体温最高38.3℃。白细胞7.19×109/L，其他炎症指标变化不大，血培养：伤寒沙门菌（体外药敏试验示：氨苄西林/舒巴坦、复方新诺明、磷霉素、氨苄西林、头孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，环丙沙星中介），对该患者进行隔离治疗。替考拉宁血药谷浓度：7.62 μg/mL，未达标。加用头孢曲松（2 g，ivgtt，qd），把美罗培南改为1 g，持续滴注3 h，q6h，停用替考拉宁。入院第6天：目前患者镇静中。热峰 37.9℃↑，白细胞10.11×109/L↑，中性粒细胞比率 90.7%↑。增加头孢曲松的使用频次（2 g，ivgtt，q12h）。入院第11天：热峰38.7℃↑，白细胞12.99×109/L↑，拔除动静脉置管，考虑导管相关感染。经验性加用万古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天：患者脱离呼吸机辅助通气，改用高流量吸氧，生命体征平稳，未诉明显特殊不适，但热峰39.3℃↑。导管细菌培养：阴性;粪培养：阴性;血培养：阴性。万古霉素血药谷浓度：11.74 mg/L，重症感染时谷浓度未达标。把万古霉素用法用量改为1 g，持续滴注8 h，q8h。入院第16天：目前患者生命体征平稳，未诉明显特殊不适，无发热。血培养：阴性。万古霉素稳态血药浓度：20.26 mg/L。停美罗培南。入院第19天：患者神清，无特殊不适主诉，氧饱和度96%。粪培养：阴性;血培养：阴性;粪沙门菌、志贺菌培养：阴性，粪弧菌培养：阴性。血流感染已经控制，患者目前病情稳定，转至普通病房继续治疗。

3 药学监护

3.1 伤寒沙门菌治疗的监护

入院第4天患者血培养伤寒沙门菌阳性。根据《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》（以下简称“指南”），（1）伤寒沙门菌治疗原则：①对于拟诊或确诊该菌感染者应按肠道传染病隔离，临床症状消失后，每隔5 d取粪便培养，连续2次培养显阴性可解除隔离。②在给予抗菌治疗前应留取血标本或尿、粪标本做细菌培养，获得病原菌后做药敏试验。必要时根据药敏试验结果调整用药。③疗程一般为10～14 d，抗菌治疗结束后仍需随访尿、粪培养，若为带菌状态，应予治疗。（2）伤寒沙门菌病原治疗：①首选氟喹诺酮类，耐药菌所致伤寒患者宜选用头孢曲松、头孢噻肟或阿奇霉素。②敏感菌也可选用阿莫西林、氨苄西林、SMZ-TMP、氯霉素。③伤寒带菌者可选用氟喹诺酮类或阿莫西林口服治疗，疗程6周。

临床药师认为：该患者入院第4天诊断为伤寒沙门菌血流感染，根据指南，对患者进行了隔离治疗。体外药敏试验示：氨苄西林/舒巴坦、复方新诺明、磷霉素、氨苄西林、头孢曲松、氯霉素和阿奇霉素敏感，环丙沙星中介，根据体外药敏试验和指南，选用头孢曲松治疗合理。在入院第6天，患者的感染控制不佳，增加头孢曲松的剂量。该患者在ICU治疗伤寒沙门菌感染的疗程为16 d，符合指南规定的治疗疗程。患者在入院第14天和第19天两次粪培养均为阴性，入院第14、16、19天3次血培养也均为阴性，因此对该患者解除隔离，转至普通病房继续治疗。患者在普通病房治疗过程中，仍需随访粪、尿培养，以排除带菌状态。如为带菌者，可选用氟喹诺酮类或阿莫西林口服治疗，疗程6周。因此，该患者伤寒沙门菌治疗符合该菌的治疗原则和病原治疗。

3.2 抗菌药物剂量的监护

患者血流感染为主，可能伴有其他感染，入院第1天经验性给予美罗培南（1 g，ivgtt，q8h）。入院第4天患者的感染症状未缓解，血培养示伤寒沙门菌，因此加用头孢曲松（2 g，ivgtt，qd），考虑该患者还有其他的耐药菌感染及美罗培南对沙门菌也具有抗菌活性，因此把美罗培南改为1 g，持续滴注3 h，q6h。入院第6天患者的感染控制不佳，增加头孢曲松的给药频次，即2 g，ivgtt，q12h。入院第11天患者体温和白细胞升高，考虑导管相关感染，加用万古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者体温仍高，万古霉素血药谷浓度：11.74 mg/L，未达标，万古霉素用法用量改为1 g，持续滴注8 h，q8h，万古霉素稳态血药浓度：20.26 mg/L，达标。

临床药师认为：患者剂量调整主要考虑以下因素：①美罗培南属于时间依赖性抗生素，半衰期短，通常以给药间隔内血药浓度超过致病菌最低抑菌浓度（MIC）的持续时间（T>MIC）作为有效的PK/PD参数，为了达到对耐药菌的最大杀菌效应（T>MIC>40%），可采用增加单次给药剂量，延长输注时间、缩短给药间隔等措施[7-8]。因此本病例在考虑患者肾功能的基础上，采用1 g，持续滴注3 h，q6h的方式增强抗菌疗效。②万古霉素药代/药效（PK/PD）动力学参数与药时曲线下面积与最小抑菌浓度（即AUC/MIC）有关[9]。万古霉素治疗MRSA时AUC0～24 h/MIC≥400时有较好临床疗效和细菌清除率[10]。美国感染病学会（IDSA）发表的《MRSA临床实践指南》中指出，MRSA感染治疗的关键与万古霉素谷浓度直接相关，因此万古霉素稳态时血药浓度可作为AUC0～24 h的替代指标。Neely等[11]的研究指出，万古霉素持续滴注时的稳态药物浓度范围17.5～27.5 mg/L与间歇滴注时谷浓度10～20 mg/L是近似的，对应的AUC0～24 h范围为420～660 mg·h/L。危重症患者，一方面因高代谢状态可使得肾血流量增加，从而使肾的肌酐清除率增加[CrCl>130 mL/（min·1.73 m2）];由于万古霉素80%～90%经肾清除，此时万古霉素的清除率也增加。另方面因其血管内皮细胞的通透性增加，其细胞外液增加，导致其表观分布容积增加，万古霉素是水溶性抗生素，可引起其血药浓度降低。两方面都要求给予高剂量的万古霉素[12-13]。万古霉素持续静脉滴注可降低肾损害，还会得到相对安全稳定的血清药物浓度[14]。根据患者性别（男）、年龄（66岁）、体重（85 kg）、血肌酐（34 μmol/L），通过JPKD软件估算，采用1 g，持续滴注8 h，q8h时，稳态血药浓度为23.65 mg/L。因此，本例采用24 h持续滴注，即1 g，持續滴注8h，q8h进行治疗。③头孢曲松属于时间依赖性抗菌药，本应1 d多次给药，由于半衰期7.6～8.3 h，给药次数有别与其他头孢类，即一天一次给药[15-16]。根据说明书，成人常用剂量一次1～2 g，qd;重症感染剂量可增至4 g，qd。根据《桑福德抗微生物治疗指南（第46版）》，治疗化脓性脑膜炎，头孢曲松可以2 g，q12h，其他感染仍是一天1次给药。临床药师给临床医生建议为头孢曲松（4 g，ivgtt，qd），医生考虑头孢菌素类药物一般一天多次给药，因此医生未采纳，而是采用2 g，ivgtt，q12h，但是因头孢曲松半衰期长，1次/d给药即能达到较好疗效，因此本例不建议一天2次给药。

3.3 抗菌药物血药浓度的监护

在抗感染的过程中，患者使用抗革兰阳性菌的主要药物为替考拉宁和万古霉素，由于这两个药物血药浓度直接影响疗效或不良反应，所以患者在使用过程中需要进行血药浓度监测。根据指南[17]，当万古霉素血药谷浓度低于10 mg/L时，金黄色葡萄球菌对该药耐药风险升高，规定万古霉素血药谷浓度应高于10 mg/L的目的是避免细菌产生耐药性。但万古霉素血药谷浓度高于30 mg/L可增加肾毒性风险。根据规定[18]，万古霉素血药谷浓度应在10～20 mg/L，重症感染患者血药谷浓度应在15～20 mg/L。血药浓度监测可以指导万古霉素调整剂量，应在第4次给药前30 min，测定该药血药谷浓度。有文献报道替考拉宁血清谷浓度小于10 μg/mL为未达标的治疗浓度，10～20 μg/mL为治疗革阳性菌感染的有效浓度，20～60 μg/mL为治疗严重金葡菌感染包括心内膜炎的有效浓度，大于60 μg/mL为产生毒性的血药浓度[19-20]。为达到最佳治疗效果及避免药物不良反应的发生，应密切关注患者的血药浓度和肾功能，及时调整用药剂量。

临床药师认为：该患者诊断为感染性休克，经验性给予替考拉宁抗革兰阳性菌，第5剂给药前30 min，抽血测定该药血药谷浓度，结果为7.62 μg/mL，未达标，理论上，为了达到有效血药浓度，应增加剂量，而当时考虑患者革兰阳性菌感染证据不足，因此停用该药物。对于感染性休克患者，初始给予替考拉宁是不合理，由于替考拉宁比万古霉素起效慢，应选择万古霉素。入院第11天患者体温和白细胞升高，考虑导管相关感染，加用萬古霉素（1 g，ivgtt，q12h）。入院第14天患者体温仍高，万古霉素血药谷浓度：11.74 mg/L，未达标。临床药师考虑该患者CrCl >130 mL/（min·1.73 m2），万古霉素是水溶性药物，会导致该药排泄和表观分布容积增加，最终使万古霉素血药浓度降低。临床药师在考虑患者肾功能的基础上，把万古霉素每天剂量调整为3 g，采用1 g，持续滴注8 h，q8h，万古霉素稳态血药为20.26 mg/L，与估算浓度相近，最终达标。

3.4 药物不良反应的监护

患者在抗感染过程中，使用了美罗培南、替考拉宁、万古霉素和头孢曲松，根据说明书，这些药物的主要不良反应为皮肤过敏和消化道反应等。临床药师在整个药学监护中，未见这些不良反应的发生。临床药师认为：患者合并多种感染，使用的药物比较复杂，因此在使用这些药物的过程中要密切观察是否有皮肤过敏、消化道反应等，一旦发生，应减量或停药，严重者应对症处理。

4 小结

本文就1例伤寒沙门菌血流感染合并疑似导管相关感染进行监护，主要监护该例患者的感染治疗、抗菌药物血药浓度监测、抗菌药物剂量调整和药物不良反应等，过程中患者的感染得到控制，没有发生明显的不良反应。目前伤寒沙门菌感染和导管相关感染的治疗策略主要是预防，对于拟诊或确诊的伤寒沙门菌感染患者要根据指南治疗。临床药师要根据患者的临床症状和生理变化进行抗菌药物的调整，要重点监护治疗药物的疗效和安全性。增加美罗培南的剂量和延长滴注时间，临床药师需监护患者的肝肾功能和该药的不良反应。对于重症患者，在使用万古霉素时，由于该类患者的肌酐清除率和表观分布容积增加，会导致万古霉素达不到有效的血药浓度，可以通过增加万古霉素的剂量或延长滴注时间提高血药浓度，重点监护皮肤过敏和肝肾功能。对于使用万古霉素或替考拉宁的患者，临床药师要建议血药浓度监测，根据结果指导剂量调整。对于该病例，临床药师提供了合理化用药建议，根据患者的病情变化适时调整抗感染治疗方案，为患者提供药学服务，取得了良好效果。

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（收稿日期：2018-16-12  本文编辑：苏   畅）