有效抗病毒是降低肝硬化肝癌风险的关键

慢性乙型肝炎是全球重大公共卫生问题之一。2018年11月8日，国家食品药品监督管理局正式批准由吉利德科学研发的新一代抗乙肝病毒新药富马酸丙酚替诺福韦（韦立得）在中国上市。此药可用于治疗成人和12岁以上且体重至少为35公斤的青少年的慢性乙型肝炎。在去年12月8日举行的韦立得中国上市会上，中国工程院院士、中华医学会肝病学分会名誉主任委员、北京大学医学部庄辉教授介绍了我国乙肝流行现状并强调，有效抗病毒治疗是降低乙肝相关肝硬化肝癌风险的关键。

严重的公共卫生问题

庄辉教授首先介绍说，当前，慢性乙型肝炎已成为是一个威胁人民生命健康的严重公共卫生问题，据估计，我国每年约有40万人死于肝炎相关并发症，而乙型肝炎病毒（HBV）感染是导致我国肝硬化的主要原因。2014年发表的一项中国肝硬化患者病因构成分布回顾性横断面调查研究显示，我国77.22%的肝硬化由HBV感染引起，其他原因分别是丙肝病毒（HCV）、HCV+HBV，酒精、混合病因，隐源性和自发免疫性肝病等;同时，HBV感染也是导致我国肝癌的主要病因。国家癌症中心对2013年1月1日至2014年12月31日中国北方地区2172例经组织学诊断为原发性肝癌的患者HBsAg、抗-HBc等研究发现，1823例肝癌患者与单纯HBV感染相关，即超过84%的肝癌与HBV感染有关，HBV感染意味着罹患肝硬化和肝癌风险明显增高。世界卫生组织发出警告，如果不采取有效措施，从2015年到2030年未来15年间，中国将约有1000万患者死于慢性肝炎相关的肝硬化和肝癌，其中绝大多数由乙肝引起。

庄辉教授介绍，2016年5月召开的世界卫生大会上通过了《全球卫生部门病毒性肝炎战略》，全球达成的一致目标是到2030年消除病毒性肝炎这一重大公共卫生威胁。这一战略目标的愿景是让每一个乙肝患者得到安全、可支付得起的预防、关怀和治疗。长远策略目标，一是到2030年乙肝和丙肝新发感染病例减少90%，其中到2020年下降30%，到2030年下降90%;新发病例由2015年600万例至1000万例下降至2030年90万例。二是乙肝和丙肝引起的死亡人数减少65%，其中到2020年下降10%，到2030年下降65%;死亡人数由2015年140万例下降至2030年50万例。但庄辉教授坦言，我国乙肝丙肝诊断率和治疗率还较低，目前我国HBV感染者约8600万，被诊断的只有1608万人，占18.7%，81%未被诊断;接受乙肝治疗的只有350万人，占4.1%，这与WHO提出的90%诊断率和80%治疗率的目标还存在很大差距。为实现2030年消除病毒性肝炎目标，首先要通过免疫接种等措施加强预防;二要继续扩大筛查，发现更多患者;三是对感染人群给予积极治疗，早诊断、早治疗才能最终达到消除乙肝的目标。

抗病毒治疗延缓疾病进展

庄辉教授说，乙肝如果不治疗将有一定比例的患者发展成肝硬化和肝癌，因此慢性HBV感染者治疗的主要目标非常明确，即防止和减少疾病进展，阻断乙肝进展到肝硬化和肝癌，从而改善患者生活质量和延长生存时间。

庄辉教授介绍，REVEAL研究证实有效抗病毒治疗可以延缓疾病进展。REVEAL研究是1991年至1992年中国台湾地区开展的一项基于人群的前瞻性队列研究，研究人员对3653名未经治疗的30岁至65岁HBsAg阳性和HCV抗体阴性的慢性乙肝感染者开展了平均11.4年的随访，旨在调查该人群肝硬化发生率，并确定HBV DNA水平作为肝硬化进展的重要预测指标。研究发现，乙肝发生肝硬化和肝癌风险随HBV DNA病毒载量升高而增加。抗病毒治疗后随着病毒载量下降，发生肝硬化和肝癌风险明显减少，表明有效抗病毒治疗可减少乙肝患者罹患肝硬化肝癌风险。2015年发表的另外一项研究显示，长期口服核苷类似物（NA）治疗可显著降低乙肝相关肝移植风险。该研究为一项多中心、前瞻性队列研究，纳入2005年至2012年间707名HBV感染并首发失代偿肝硬化患者，旨在判断抗病毒治疗对HBV相关失代偿肝硬化患者的长期效果。

庄辉教授介绍，基于亚洲人群和医院的“中国台湾全民研究”、“中国香港队列研究”等多个研究证实，乙肝患者通过药物治疗降低血清HBV DNA载量可降低肝癌发生风险。“中国台湾全民研究”是一项回顾性全民队列研究，研究人员收集了1997年1月1日至2010年12月31日中国台湾地区全民健康保险数据库中的相关数据，采用倾向性评分匹配21595名慢性乙肝患者接受NA治疗至少90天，21595名慢性乙肝患者未经治疗，后者作为对照组接受保肝药治疗至少90天，平均治疗和随访时间分别为3.46年和5.24年。研究结果显示，肝癌相对风险下降63%。

“中国台湾队列研究”（C-TEAM研究）是一项多中心回顾-前瞻性队列研究，纳入基线HBV DNA大于等于2000 IU/mL，接受恩替卡韦长期治疗的初治肝硬化慢性乙肝患者1315例和503例未治疗的肝硬化患者，中位治療时间和随访时间分别为4年和6年，比较了两组肝硬化、肝癌事件和死亡发生率。研究结果显示，肝癌相对风险下降60%。

“日本队列研究”是一项回顾性队列研究，旨在通过2004年至2010年间510例每天使用0.5毫克恩替卡韦的慢性乙肝患者和2332例NA初治慢性乙肝患者的比较，评估长期恩替卡韦治疗是否能降低肝癌风险。研究结果显示，肝癌相对风险下降63%。

“中国香港队列研究”是一项回顾性队列研究，纳入每天使用0.5毫克恩替卡韦治疗至少12个月的慢性乙肝患者，历史对照队列包括自1997年在常规门诊中未经治疗的患者，主要终点为5年积累肝脏事件，包括肝硬化、肝癌等。研究结果显示，肝癌相对风险下降45%。

庄辉教授强调，我国2030年消除病毒性肝炎面临巨大挑战。调查显示，90%的农村慢性乙肝女性不清楚自己处于HBV感染状态，三分之一的慢性乙肝患者不知道目前有了有效的抗HBV药物，超过50%的慢性乙肝患者从未进行过规范抗病毒治疗，超过60%的慢性乙肝患者未达到停药标准就提前自行停药。因此，降低乙肝所致肝癌风险不仅需要长期有效抗病毒治疗，更需要提高公众对乙肝的知晓率，加强HBV检测是提高乙肝诊断率和治疗率的关键。

首选强效安全性好的药物

重庆医科大学第二附属医院院长任红教授在会上作了题为《慢性乙型肝炎的治疗，我们是否可以做得更好？》的报告。任红教授说，REVEAL研究证明HBV DNA病毒载量越低，远期肝癌风险就越低，通过抗病毒治疗可持续抑制病毒复制，消除了HBV诱导的坏死炎症活动和肝纤维化进展过程，从而降低了肝癌风险。基于循证医学研究，只要诊断为HBV感染，患者符合抗病毒治疗要求，都应建议进行抗病毒治疗，但要选择强效抗病毒、低耐药、安全持久的强病毒抑制治疗方案。

任红教授还介绍说，近20年来已有多种慢性乙肝抗病毒药物获批进入临床使用。包括1998年批准的拉米夫定（LAM），2005年批准的恩替卡韦（ETV）和阿德福韦酯（ADV），2006年批准的PEG-干扰素，2007年批准的替比伏定（LdT），2013年批准的富马酸替诺福韦酯（TDF）和2018年11月刚批准的富马酸丙酚替诺福韦（TAF）。随着临床研究的深入，新药上市时间不仅更短，疗效更是优于早期上市药物。如TAF与TDF相比，临床用量减少10倍，给药后血浆替诺福韦（TFV）在全身血浆中的平均暴露量降低89%，减少了身体毒性。体外试验表明，TAF在人体原代肝细胞内产生的二磷酸替诺福韦（TFV-DP）的浓度是TDF的5倍，TAF直接“靶向”肝脏，进一步提高了抗病毒疗效。

108号研究和110号研究是两项有关TAF的全球多中心临床三期注册研究，研究涉及1632名初治和经治的成年HBeAg阴性和HBeAg阳性乙肝病毒感染者，来自全球17个国家和地区的105个研究中心参与了这两项随机、双盲、多中心的非劣效性研究。综合两项研究结果，TAF对HBeAg阴性患者有强力的抗病毒疗效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率与TDF相似。TAF对HBeAg阳性患者有强力的抗病毒疗效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率与TDF相似。考虑到病毒进化和变异会导致耐药发生，因此HBV治疗应选择耐药性较低或无耐药的药物，才能实现长期抗病毒治疗，实现阻断疾病发展和减少肝癌风险的目的，而早期上市的药物存在最大的问题就是容易发生耐药。有关TAF研究显示，在接受为期96周的治疗期间，TAF没有检测到耐药。

任红教授接着说，乙肝是一种长期疾病，患者可带病存活数十年，抗病毒治疗时间长，一些患者需要5年以上甚至可能终身抗病毒治疗，患者同时还有可能存在高血压、高血脂症、肝硬化、糖尿病、肾结石、骨质疏松和终末期肾病等疾病，特别是随着患者年龄增长，合并其他疾病风险也不断增加。一项来自中国台湾的队列研究显示，基线时HBV患者合并症发生率显著高于非HBV感染人群，因此，实现慢性乙肝长期治疗还需考虑药物安全性问题，考虑药物间作用和不良反应。如由于TDF存在肾脏毒性和骨代谢风险，因此对于60岁以上乙肝患者不太适用。与TDF相比，TAF治疗对eGFR影响比TDF显著减小，对肾功影响更小;TAF引起的髋部和脊柱骨密度下降比TDF更小，安全性更好。此外，TAF相比于TDF，TAF治疗后ALT复常率显著改善，较高的ALT复常率有可能带来肝脏更好的长期组织学改善。

任红教授说，降低肝癌风险是慢性乙型肝炎治疗的主要目标，持续抑制HBV DNA复制是实现治疗目标的基石，抗病毒治疗需选择TAF等强病毒抑制、低耐药、长期使用安全性好的药物，目前国内外多个指南推荐的首选抗病毒药物也都遵循了这一原则。美国肝病研究学会（AASLD）2018推荐，首选ETV、TDF、TAF作为初始治疗药物。欧洲肝脏研究学会（EASL）2017推荐，首选方案为ETV、TDF、TAF单药治疗;年龄大于60岁，伴有骨病和肾功能改变的患者选择ETV或TAF优于TDF，其中有核苷类似物暴露史的患者，TAF应该优先于ETV。亚太肝脏研究学会（APASL）2015推荐，TDF或ETV是首选的一线治疗药物。WHO也在2015年推荐使用高耐药屏障NAs（TAF或ETV）。中国《慢性乙型肝炎防治指南》2015指南对初治患者优先推荐使用ETV或TAF。

改革开放40年乙肝防治成效显著

2018年我国改革开放迎来40周年，庄辉教授介绍了40年来我国乙肝防治取得的主要成就。

一是我国于1992年将乙肝疫苗纳入免疫规划管理，所有新生儿于出生后24小时内接种首针乙肝疫苗，并于1月和6月龄时各接种一剂乙肝疫苗，但疫苗及接种费用由家长负担。2002年后乙肝疫苗免费但仍收取接种费。2005年原卫生部出台《疫苗流通和预防接种管理条例》，新生儿乙肝疫苗免疫完全免费。目前我国新生儿乙肝疫苗出生24小时内及时接种率和全程3针接种率都超过90%。2009年至2011年，全国范围内对1994年至2001年出生的15岁以下未免疫儿童进行乙肝疫苗查漏补种，共累计补种6800余万人。经过40年的不懈努力，我国从乙肝高流行区降到中等流行区，较1992年减少3000万至4000万HBV感染者，乙肝防治取得显著成效。

多年来通过各方努力，我国在阻断乙肝母婴传播方面取得了瞩目成就和宝贵经验。从2003年开始，我国对孕妇进行人类免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒和HBsAg筛查;2015年筛查所有孕妇，HBsAg阳性母亲的新生儿用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗联合免疫，进一步提高了HBV母婴传播的阻断率。1992年、2006年和2014年，我国乙肝血清流行病学调查表明，5岁以下儿童HBsAg 流行率分别为9.67%、0.96%和0.32%，下降96.8%。1992年至2014年约1亿名儿童免受HBV感染，提前实现了WHO提出的5岁以下儿童慢性HBV感染率低于1%的目标，这一成绩被誉为20世纪最重大的公共卫生成就之一。2014年2月，WHO向中国政府颁奖，表彰中国在儿童乙肝防控工作中所取得的突出成就。

二是加强患者管理，规范乙肝抗病毒治疗。2005年中华医学会肝病学分会和感染病学分会共同发布《慢性乙型肝炎防治指南》，指南提出抗病毒治疗是关键。2010 年和 2015年先后对该指南进行了修改，更切合我国实际并与国际各大指南接轨。乙肝抗病毒治疗是关键这一理念已被广大医生和患者所接受，对规范我国乙肝诊治、加强患者管理和提高疗效具有重要意义。数据显示，乙肝患者中接受抗病毒治疗的比例由該指南发布前的19%，已提高至其发布后的40%，近年来乙肝患者接受抗病毒治疗后肝硬化、肝癌等发生率显著下降。

三是消除乙肝歧视。乙肝不仅仅是医学问题，也是社会学和法学问题。2005年后，我国政府相继出台多项法律法规消除乙肝歧视。2005年原人事部和原卫生部共同发布《公务员录用体检通用标准（试行）》，在通用标准的体检表中取消了HBV标志物检测。2007年原劳动和社会保障部和原卫生部发布行政规章，保护HBV感染者的就业权利和隐私权，用人单位不得以慢性乙肝感染为理由拒绝招用或者辞退员工。2010年2月原人力资源和社会保障部、原卫生部和教育部联合发布《关于进一步规范入学和就业体检项目维护乙肝表面抗原携带者入学和就业权利的通知》，取消就业和入学时的强制性乙肝检查。在上述法律法规颁布后，HBV感染者在求学就业方面的境遇得到明显改善。此外，通过长期不懈的大力宣传，乙肝防治知识广为普及，公众对乙肝防治知晓率明显提高。

庄辉教授最后说，防治肝病需要政府、非政府组织、医疗行业、社会及患者个人的共同努力，面对挑战，中国要达到WHO提出的2030年消除病毒性肝炎的目标，仍需要做出更大的努力。

专家简介

庄辉，中国工程院院士、教授、博士生导师，现任北京大学医学部教授，中华医学会肝病学分会名誉主任委员，中华预防医学会副会长，中华医学会理事，世界卫生组织西太区控制乙型肝炎专家组成员，世界肝炎联盟公共卫生专家。《中华病毒病杂志》等十余种期刊的主编、编委或顾问，在国内外学术期刊发表论文600余篇。