碘治疗Graves病的研究进展

苏亚峰 相萍萍 陈国芳 刘超

南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区，江苏省中医药研究院 210028

甲状腺功能亢进症(甲亢)是临床常见的自身免疫性甲状腺疾病。我国甲亢患病率约为1%，亚临床甲亢的患病率为2.6%，两者合计为3.7%[1]。 其中，Graves病是甲亢最常见的类型，约占甲亢类型的85%[2]。

目前，针对甲亢的治疗方式主要有以下3种：抗甲状腺药物(ATD)、131I治疗、手术治疗，但治疗效果并不理想。其中ATD治疗病程长，一般1～1.5年，复发率高达50% ～60%，且常见肝功能损害、血细胞减少、皮疹瘙痒等不良反应。而131I治疗常导致永久性甲状腺功能减退症，或者诱发突眼加重，目前仍非我国治疗甲亢的首选。手术治疗也有喉返神经损伤及甲状旁腺功能减退症等多种并发症，更不易被广大甲亢患者所接受[3]。基于目前现代医学对Graves病治疗的缺陷，寻求更有效的治疗方法迫在眉睫。

近年来，碘制剂治疗Graves病获得显著疗效，引起了国际上的广泛关注。碘制剂用于甲亢的治疗可以追溯到19世纪中期，有学者发现，稳定的碘化物能够为甲亢患者带来临床获益[4]。20世纪30年代，Thompson等[5]给予甲亢患者6 mg/d无机碘治疗，结果显示，64%的轻度病例和10%的重度病例在给药后取得了令人满意的效果。但与此同时，也有报道显示，碘过量可能会导致其他不良的甲状腺相关并发症，如碘甲状腺肿、碘化物诱导的甲状腺功能减退症和亚急性甲状腺炎等[6-7]。甲状腺激素的合成起始于碘的有机化，过量的碘可以导致碘的有机化过程受到抑制，即所谓的碘阻断效应(Wolff-Chaikoff效应)，其机制可能是过量的碘与过氧化物酶的活性基结合，形成碘缩氨酸(Iodine peptide)，使其无法与酪氨酸结合而阻断碘的有机化过程，从而减少甲状腺激素的合成。Wolff-Chaikoff效应可以在碘过量时有效地抑制碘化反应，从而防止甲状腺合成过量的甲状腺激素。然而这种碘阻断效应仅持续数天，随后机体通过抑制活性钠/碘同向转运体(NIS)的生成，恢复碘的有机化过程，继续产生大量的甲状腺激素，出现所谓的“脱逸”现象，从而加重甲亢的症状[8-10]。故在甲亢的治疗中，避免高碘一直是公认的理念。然而，近期的几项研究表明，高碘制剂与ATD短期联合治疗Graves病，既可减少后者的用量，减轻不良反应，又可使甲状腺功能快速达标，甚至有助于降低复发率。这对传统观念提出了重要挑战，成为甲亢领域的研究热点。

1 碘治疗Graves病的剂型

碘的形式主要为有机碘和无机碘，使用有机碘治疗Graves病的临床研究较少，仅有部分细胞和动物实验表明，有机碘同样能抑制甲状腺激素的合成，然而其作用效果弱于无机碘。临床上治疗Graves病的碘制剂主要以无机碘为主，应用的剂型主要是：卢戈氏液(Lugol′s solution)、碘化钾片。

卢戈氏液是元素碘(5%)和碘化钾(10%)溶解在蒸馏水中的溶液。在短期内，卢戈氏液通过增加碘摄取和抑制甲状腺过氧化物酶来减少甲状腺激素，缓解甲亢症状，常联合ATD控制甲状腺危象。但与其恢复甲状腺功能的作用相比，更加吸引人们关注的是卢戈氏液能够减少甲状腺手术术中的出血量[11]。新近的美国甲状腺学会(ATA)指南建议在甲状腺切除术前10 d，予卢戈氏液每次5～7滴，每天3次，约100.5～140.7 mg无机碘，可以显著减少术中出血[12]。另外一种治疗Graves病的碘制剂是碘化钾，根据目前为数不多的临床研究，碘化钾治疗Graves病的剂量和疗程各不相同，但总体来说，剂量以 50 mg/d为主，约含无机碘38.5 mg，而疗程则1个月至数年不等。

2 碘制剂治疗Graves病的有效性

2.1 短期有效性 2014年，日本团队开展了一项单中心研究，将初诊断、未用药治疗的轻度Graves病患者分为两组，一组予甲巯咪唑(14±8)mg/d，另一组予碘化钾(53.6±11.7)mg/d进行为期1年的治疗。结果显示，20例接受碘化钾单药治疗患者中有17例甲状腺功能恢复正常，而接受甲巯咪唑单药治疗的20例患者中有19例甲状腺功能恢复正常。在实现恢复甲状腺功能的主要结局方面，两组差异无统计学意义(P=0.605)。接受碘化钾和甲巯咪唑治疗的患者，1年内促甲状腺激素(TSH)水平逐渐升高，FT3、FT4、TSH受体抗体(TRAb)水平逐渐下降，两组间差异无统计学意义。表明碘化钾能够治疗轻度Graves病，降低TRAb水平，可能成为轻度Graves病患者初始药物治疗的新选择[13]。同年，日本学者Okamura等[14]的研究中，44例因ATD不良反应且拒绝131I治疗的Graves病患者，接受碘化钾治疗。碘化钾从13～39 mg起始，当未获得正常甲状腺功能时，逐渐增加碘化钾至100～750 mg，结果其中29例对碘化钾治疗反应较好。29例中有18例患者在治疗2个月内甲状腺功能恢复正常，另有5例患者血清FT4水平恢复正常，FT3保持高水平(5.3个月)。提示接受ATD治疗后出现不良反应的Graves病患者，可尝试应用碘制剂，可能获得一定的治疗作用。

碘制剂与ATD治疗Graves病的作用机制不同，两者联合可形成优化的治疗方案[15]。Takata等[16]将134例Graves病患者随机分为30 mg组，甲巯咪唑30 mg+碘化钾 50 mg组，甲巯咪唑15 mg组和甲巯咪唑15 mg+ 碘化钾 50 mg组。治疗2周后，4组中FT4水平恢复正常的比例分别为29%、59%、27%、54%(P<0.05)。表明联合治疗较甲巯咪唑单药治疗可以更快降低甲状腺激素水平。Sato等[15]研究发现，中、重度Graves病患者接受每天甲巯咪唑 30 mg或甲巯咪唑15 mg+碘化钾50 mg治疗，30 d后，联合组甲状腺功能达标率为46.9%，明显高于甲巯咪唑组的20.5%(P=0.000 4)，而在治疗的60 d和90 d，两组达标率没有显著差异，提示对于中、重度Graves病患者，联合碘制剂治疗可以更快恢复甲状腺功能、减少ATD的剂量。

2.2 长期有效性 Uchida等[13]研究显示，在1年的长期随访中，两组[甲巯咪唑(14±8)mg/d组和碘化钾(53.6±11.7)mg/d组]中最终停用甲巯咪唑或碘化钾的患者分别为8人和3人(40%比15%)。表明在轻度Graves病的治疗中，碘制剂的长期缓解率低于甲巯咪唑。Okamura等[14]的长期随访中，FT4水平恢复正常的29例患者在碘化钾治疗7.4(1.9～23.0)年后，有17例最终缓解。另外，12例患者未缓解，其中有6例患者继续碘化钾治疗维持正常甲状腺功能19.5(11.5～20.0)年，6例患者最终停用碘化钾，改为放射性碘或手术治疗。

Takata等[16]的研究中，经过4～5年的长期随访，4组(甲巯咪唑 30 mg组，甲巯咪唑30 mg+碘化钾50 mg组，甲巯咪唑 15 mg组和甲巯咪唑15 mg+ 碘化钾 50 mg组)的缓解率分别为34%、44%、33%和51%，联合治疗组缓解率更高。表明Graves病的治疗中，联合碘制剂的长期疗效优于甲巯咪唑单药治疗。Sato等[15]的研究对中、重度Graves病患者进行了为期2.6～59.5个月(中位数47.8个月)的随访，两组(甲巯咪唑 30 mg和甲巯咪唑 15 mg+碘化钾50 mg)的缓解率分别为15.4%、20.5%，差异无统计学意义。表明在中、重度Graves病的治疗中，小剂量ATD联合碘制剂的作用不逊于大剂量ATD。

2.3 特殊人群的治疗 妊娠期Graves病患者的治疗，一直是备受争议的热点。2015年，日本学者Yoshihara等[17]的研究中，予283例妊娠早期(妊娠前3个月)的Graves病女性碘化钾 10～30 mg/d，3个月后碘化钾组中的64例改为甲巯咪唑，65例继续服用碘化钾直到分娩，其余127例甲状腺功能正常，妊娠期间停碘化钾。结果显示，在妊娠前3个月用碘化钾替换甲巯咪唑治疗后，碘化钾组和甲巯咪唑组在围产期胎儿死亡率或流产率方面无显著差异。而碘化钾组与甲巯咪唑组新生儿重度先天性畸形的发生率分别为4/260、47/1 134(1.53%比4.14%)，碘化钾组先天性畸形的发生率明显低于甲巯咪唑组(P<0.05)。该研究显示，碘制剂较甲巯咪唑减少了新生儿先天性畸形的发生率。尽管如此，因缺乏更多高质量研究，ATA发布的《2017年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》中明确指出，此治疗方法不推荐用于除日本以外的其他地区，除非有更多关于安全性、有效性的证据[18]。故目前对于妊娠期Graves病患者的药物治疗，仍然首选ATD。

2014年韩国的一项研究显示，对于儿童Graves病患者，在治疗前3 d给予卢戈氏液每天3次，每次0.25 ml(约含无机碘25 mg)联合ATD治疗，3 d后停用卢戈氏液。结果显示，治疗2周后，较ATD单药治疗，联合组的FT4水平显著降低(P<0.05)，但在治疗8周后，两组在甲状腺功能恢复和甲状腺相关抗体降低方面没有显著差异[19]。表明在儿童Graves病患者的治疗早期中，短期联合碘制剂有助于迅速降低甲状腺激素水平。

3 碘制剂治疗Graves病的安全性

尽管已有部分研究证实碘制剂用于Graves病患者疗效确切，但对于临床工作者来说，对药物安全性的关注并不亚于有效性。

3.1 短期安全性 Emerson等[20]报道，大剂量的碘制剂所导致的脱逸现象常在治疗的第1周或第2周出现。Nagataki等[21]发现，12例Graves病患者接受无机碘30 mg/d治疗后临床症状改善，但一半患者在治疗后6～14周复发。Uchida等[13]研究显示，有2例分别在接受碘化钾治疗的第12周和第14周出现脱逸。

Takata等[16]应用碘化钾联合甲巯咪唑治疗69例Graves病患者，在治疗的16个月内无1例出现甲状腺毒症加重或碘化钾的不良反应。Sato等[15]报道，在中、重度Graves病的治疗中，两组(甲巯咪唑30 mg和甲巯咪唑15 mg+碘化钾50 mg)中不良反应的发生率分别为14.7%、7.4%。不良反应主要为皮疹和瘙痒，甲巯咪唑30 mg组的瘙痒和皮疹发生率显著高于联合组。Nakamura等[22]研究显示，甲巯咪唑15 mg单药治疗的皮疹和瘙痒发生率为6.6%。而Sato等[15]的研究发现，甲巯咪唑 15 mg联合碘化钾 50 mg治疗的患者，皮疹和瘙痒发生率为5.6%，上述研究提示，联合碘制剂可以降低甲巯咪唑不良反应的发生率。Sato还在研究中观察到甲巯咪唑 30 mg治疗的患者中有2例患者在治疗的第14天和第57天出现了粒细胞缺乏症，在联合组治疗第83天，有1例患者出现了无症状粒细胞增多症。两组均没有出现肝功能损伤。

3.2 长期安全性 至于碘化钾治疗的长期安全性方面，有限的研究数据提示，碘化钾并未增加远期不良反应。Uchid等[13]的研究中，经过1年的随访，甲巯咪唑组和碘化钾组中均未出现不良反应。Okamura等[14]研究显示，44例因ATD不良反应转而接受碘化钾治疗的患者中，有5例出现甲状腺功能减退症，但联合左甲状腺素后，甲状腺功能恢复正常；所有患者均未出现甲状腺毒症加剧，眼病加重，甲状腺体积增加或乳头状癌等并发症。Sato等[15]对中、重度Graves病患者进行了2.6～59.5个月(中位数47.8个月)的随访，甲巯咪唑15 mg+碘化钾50 mg组在停止甲巯咪唑治疗的1年内，有2例甲状腺毒症复发。

总而言之，高碘制剂单独或联合ATD治疗Graves病对传统观念提出了重要挑战。以上数项研究表明，碘制剂用于不同严重程度Graves病患者的短期或长期治疗，安全、有效，甚至高碘制剂与ATD联合，还可以减少后者的用量，发挥减毒增效的作用。但是目前关于碘治疗Graves病的大部分数据来自日本，而日本的膳食结构中，碘的摄入量明显高于其他国家和地区[23]。因此日本Graves病患者的治疗中，或可考虑给予高碘制剂。而在其他碘缺乏和碘不足的地区，高碘制剂能否用于Graves病患者，是否真正安全、有效？目前仍缺乏相关证据。并且关于大量碘制剂摄入后，可能出现脱逸的现象仍然存在争议，现有的研究无法了解碘制剂治疗后脱逸的发生率。此外，目前各项研究的样本量较小，覆盖的国家、地区局限，碘营养状况单一，碘制剂的应用剂量及疗程不一，故尚无法回答高碘制剂是否能够真正提高缓解率、降低复发率，是否有助于缩短疾病治疗疗程等问题，至于高碘制剂治疗Graves病的最佳剂量及治疗疗程，高碘制剂对甲状腺自身抗体水平有何影响？以及妊娠期能否应用高碘制剂等问题，仍需深入探索。期待未来能进行多地区、大样本的临床试验，进一步明确碘制剂治疗Graves病的有效性与安全性，为Graves病的治疗提供更多思路。