胆囊结石合并非酒精性脂肪性肝病的机制研究进展

牛浪 刘文章 曹鹏辉 高峰

胆囊结石病(GSD)是肝胆外科常见疾病.有调研结果表明，我国部分地区人群GSD患病率约为4.2%～22.87%,男女患病率比例约为1:1.17～1.34[1-2].近年来发病率呈逐年上升的趋势。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被认为是代谢综合征(MetS)的结果；有学者发现NAFLD和GSD通常共存[3]并且具有相似的相关风险因子，包括胰岛素抵抗、MetS、脂质异常和2型糖尿病。近年来胰岛素抵抗也被认为是NAFLD和胆固醇结石的关键特征[4-5]。NAFLD正成为导致肝硬化的常见原因，但对于这种常见病症没有规定的治疗方法，现有部分人认为减轻体质量可能会逆转病情。本文通过对近年来胆囊结石合并NAFLD的研究进行综述，旨在对GSD合并NAFLD患者的诊治起到一定的指导作用。

一、GSD与NAFLD

在亚洲最近的一项大规模纵向队列研究中，NAFLD被认为是GSD发展的独立危险因素，特别是在女性中[6]。还有报道发现，MetS常由空腹血糖升高或T2DM增加、高甘油三酯血症、低HDL血症、腰围增加和高血压决定[7]，并且是GSD的独立危险因素[8]。Francazani等[9]通过对524例经活检证实NAFLD的意大利患者研究发现，GSD合并NAFLD患病率显着高于单纯NAFLD患者(P<0.01)。以上研究表明，现有大量数据支持GSD与NAFLD有着密切的关系。

二、GSD合并NAFLD的机制

GSD和NAFLD之间关联的病理生理学非常复杂且目前仍不完全清楚，但有以下几个方面的因素被认为具有相关性且关系复杂。

(一)胰岛素抵抗 目前研究证实，胰岛素抵抗不仅是NAFLD发展和进展中的关键因素[10]，而且被指定为胆固醇胆结石形成的关键性决定因素[4]；胰岛素抵抗和GSD之间的发展也不仅仅是单向关系，因为一些证据表明胆囊功能障碍也可能引发或加重易感个体的胰岛素抵抗[11]。在胆汁形成中的法尼酯X受体(FXR)能够增加胰岛β受体的敏感性并抑制胰岛素的分泌，瘦素基金缺陷型ob/ob小鼠经FXR受体激动剂GW4064处理后能降低血清胰岛素及增加糖耐受量[12]。但除肝脏胰岛素抵抗外，外周或全身胰岛素抵抗也可影响胆结石的形成；因为GSD患者几乎全部具有全身性胰岛素抵抗[13]，因此，我们可认为这是在NAFLD的背景下独立地促成GSD。

(二)脂代谢紊乱 肝脏X受体(LXR)是肝脏脂肪形成过程中的关键因素；NAFLD患者肝细胞中胰岛素信号传导途径的脂肪分支过度激活，使肝脂肪变性增加而间接地促进了致死性脂肪生成[14]。此外免疫胆固醇可直接有效地增加从头脂肪酸的合成和胆固醇酯化率，从而促进胆结石和脂肪肝的生成。Uppal等[15]根据以上理论，用实验证明了LXR以LDL受体依赖性的方式促进小鼠饮食诱导的结石形成，并且LXR和ABCG5 /G8的mRNA水平在一组非肥胖GSD患者中增加。FXR是GSD与NAFLD病理生理学的其他关键转录因子，缺乏FXR一方面在高脂饮食后容易发生脂肪肝，另一方面，胆汁中胆固醇结晶更易沉淀形成结石。FXR功能失调可能促进GD和NAFLD的发生，其机制可能对这两种疾病的治疗效果都很重要[16-17]。

(三)胆囊功能异常和肠肝循环异常 胆囊功能异常调节打乱了胆汁酸液日常循环的功能并且增加了每天进入肝脏的肠肝循环的量。胆汁酸通过活化的成核细胞膜受体如FXR和TGR5调节胆汁酸[18]，胆汁酸以FXR依赖性方式诱导肠细胞中成纤维细胞生长因子(FGF)15/19(FGF15，小鼠直向同源物;FGF19，人直向同源物)的合成和释放；这种激素通过转录机制降低CYP7A1进入门静脉循环并减少肝胆汁酸合成。值得注意的是，FGF19是由人类胆囊上皮细胞产生的，在GSD患者中的FGF19水平会降低[19]。此外，FGF15/19的产生能显著增加NAFLD的患病率，因此，功能失调的胆囊FGF15/19调节异常可促进GSD合并NAFLD的进一步发展。另外，肠肝循环中的胆汁酸依赖性信号通路由TGR5介导[20]，NAFLD中棕色脂肪组织中的胆汁酸可能降低TGR5的活化，减少脂肪酸的氧化，增加脂肪酸的利用率，从而有利于NAFLD肝脏甘油三酯积累。当然，上述途径也同样为在生物学上胆囊切除术后胆囊功能丧失提供了甘油三酯积累的合理性。

三、总结

GSD合并NAFLD的患者目前治疗首选腹腔镜下胆囊切除术，但上文已说明切除胆囊同样会加剧NAFLD病情的发展。因此对GSD合并NAFLD的发病机制进行深入研究，尤其是胰岛素抵抗的中心作用和两种疾病中FMR调节途径的重要性开启了使用胰岛素增敏剂和/或FXR激动剂治疗干预的可能性，以及最近关于胆汁酸内分泌作用的信息以及胆囊可能通过分泌FGF19影响胰岛素信号传导的观察提供了构建将来干预及治疗这两种病症假设的框架。