组织间隙的新认识及其在肝胆疾病中的作用

朱丹 詹淑华 金小林 马世武

以往在消化道、泌尿生殖道等中空器官管壁的黏膜下层可观察到疏松结缔组织，里面含有较大的血管、淋巴管及黏膜下神经丛，能对固有层提供营养及支持作用。2018年，Benias等[1]通过基于探针的激光共聚焦显微内镜(pCLE)观察到，在注射荧光素的肝外胆管的黏膜下层有一种由充满荧光素的网状结构构成的组织间隙(interstitial space)，继而提出了对于组织间隙的新认识。随后的研究证实了在大部分胃肠道、膀胱、支气管、动脉周围软组织及筋膜中也存在此间隙，间隙中有网状结构且充满前淋巴液。因为是基于新的检测方法观察到的组织结构，这类结构在以往解剖学中没有类似阐述。本文将结合近期进展，讨论新组织间隙在胆道疾病发生与发展中的潜在作用。

一、以往认识的组织间隙和新组织间隙的比较

对于组织结构的观察，之前是通过组织采样、固定、染色等一系列处理后在显微镜下进行的。由于在切除及固定过程中破坏了组织间隙的原有结构，间隙因丢失液体而塌陷。因此，在显微镜下观察这些组织间隙时仅可见血管、神经、淋巴管。而新认识的组织间隙中不仅充满前淋巴液，还能观察到交错、不对称排列且附着有单个梭形细胞的厚胶原纤维束，这些细胞对CD34和波形蛋白(以及胆管中的D2-40)的免疫组织化学染色呈阳性。与以往认识的组织间隙相比，新的组织间隙更能清楚地体现其真正的解剖结构。

以往认识的组织间隙是黏膜下层中的疏松结缔组织，它既不同于细胞间的缝隙连接(gap junction)，也不同于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的窦周间隙(disse space)。细胞缝隙连接间所包含的各种连接蛋白(Cx)能通过调控表达水平参与肝纤维化、胆汁淤积性疾病、肝癌等肝胆疾病的发生和发展[3]；研究发现构成窦周间隙的肝窦内皮细胞与肝纤维化的形成密切相关[4]。而对于黏膜下层中的组织间隙，除以往观察到的结构外，还存在网络结构及充满间隙的前淋巴液，既能在正常组织中发挥机械缓冲作用，又与水肿、纤维化和癌症扩散等病理过程相关[2]。

二、新的组织间隙和肝胆疾病

(一)组织间隙与胆道水肿 组织间隙中存在网状结构及间隙液流，具有可压缩和可扩张性，因此具有“减震器”样的缓冲作用。当器官组织发生病变时，黏膜下层组织间隙中存在的网状结构能使整个间隙处于扩张状态，前淋巴液会在此间隙中淤积。如大胆管急性阻塞时，间隙液能通过肝外及肝内的门静脉间质全层蔓延，因而胆管黏膜下层组织间隙可迅速引发特征性的导管水肿。通常在出现显性水肿之前，往往存在着隐性水肿阶段。分布在组织间隙中的胶体网状物，如透明质酸、胶原、黏多糖等对液体有强大的吸附能力，只有当液体积聚超过胶体网状物的吸附能力才能进一步形成显性的游离液体。对于这些胶体网状物在水肿中发挥的作用，可以从新认识到的组织间隙角度来审视。

(二)组织间隙与纤维化 在各组织器官中，慢性水肿常可导致纤维化的形成。在Wanless尚未公开发表关于水肿与胆管纤维化的实验结果中显示，长时间胆道梗阻能导致胆管壁水肿，随着时间的推移，中胆管可出现洋葱皮样纤维化改变[2]。认识组织间隙在胆管纤维化中的作用机制将有助于胆道相关疾病的治疗与预防。

(三)组织间隙与肝脏肿瘤细胞的扩散 肝脏每天能产生大量淋巴液，约占胸导管流量的25%～50%。淋巴液在流入胆小管前会流经门静脉周围间隙。研究表明，恶性细胞在进入淋巴管和淋巴结之前可以侵入到黏膜下层和真皮中的组织间隙[2]。虽然目前为了方便指导临床管理而暂不考虑组织间隙在TNM分期系统中的作用，但深入研究可能会发现组织间隙的侵袭与肿瘤侵袭性、转移潜能以及机体预后有关。门静脉周围间隙的研究可能为肿瘤细胞在肝脏内扩散的途径提供新的视角。

组织间隙的新认识提示实验观察到的现象可能与使用的研究方法有关，使用新的检测手段能帮助我们更好地理解疾病的发生与进展。进一步阐明肝、胆等器官组织间隙的结构和成分，对于研究相关发病机制和发现潜在治疗靶点都有一定意义。