肝硬化轻微型肝性脑病纳入与排除标准制定之我见

程媛 叶永安

肝性脑病(Hepatic Encephalopathy，HE)是肝硬化患者常见的并发症之一，根据其认知损害程度可分为轻微型肝性脑病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)和显性肝性脑病(Overt Hepatic Encephalopathy，OHE)。MHE是肝性脑病的早期阶段，临床表现隐匿，仅神经心理学或神经生理学检测异常，OHE是MHE由不断进展导致，出现行为异常和意识障碍等中枢神经系统病理表现。随着近年来国内外MHE研究逐步增多，MHE患病情况差异较大，相关专家共同制定了国际肝性脑病实践指南和国内肝性脑病诊治指南，认为MHE的发生与病因无明显相关性[1-3]，然而部分肝硬化MHE临床研究结果显示酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化患者认知损害存在着一定的差异，酒精性肝硬化作为研究中的特殊患者，同时具有肝功能损害和酒精损害的双重因素，二者皆可导致大脑认知功能减退，排除大量饮酒造成急性酒精性脑损伤的原因，酒精性肝硬化认知功能损害大致可归结为以下三种可能性病因：1.肝硬化MHE；2.慢性酒精性脑损伤；3.肝硬化MHE叠加慢性酒精性脑损伤，所以肝硬化MHE研究是否应该将酒精性肝硬化患者纳入，纳入是否影响MHE诊治都需要临床大样本数据说明。

一、酒精导致认知损害的特点

在既往认知功能的研究中，慢性酒精性脑损害发病机制尚未明确，早期诊断存在困难，然而酒精对于认知功能的影响是明确的，酒精是中枢神经系统抑制剂，具有神经细胞毒性作用，长期大量使用可导致认知功能损害，表现为个体在注意加工、学习记忆、判断决策和执行功能等多种认知能力上的退化，这些认知障碍大多源于酒精摄入所产生的相关脑部结构可逆或不可逆的改变，或由酒精引发的大脑结构功能的退行性变化[4-6]。

在注意加工方面，对酒依赖者的选择性和分离性注意进行研究后发现，酒依赖者在分离性注意和Stroop色词任务中显著受损；在学习记忆方面，长期饮酒者的反应时和错误率显著提高；在判断决策和执行功能方面，与从不饮酒的人相比，酒后个体在决策任务上大都表现出“急功近利”的非适应性的决策行为，他们倾向于即刻的回馈满足，而无视将来可能付出的高昂代价。Fitzpatrick等[7]对酒依赖患者进行试验评估，发现酒依赖患者存在极为广泛的认知功能障碍；Campbell等[8]研究发现戒酒后的酒依赖患者在即刻记忆、延迟记忆、注意力、空间视觉、执行功能等认知功能存在广泛损伤，短时间无法得到较好的恢复。

二、酒精性肝硬化认知损害的特点

MHE是一种以神经病理条件为特征的内在的大脑活动的异常，肝硬化是MHE发病的基础，然而临床上MHE的发生是否与病因相关存在一定的争议。

有研究认为酒精性肝硬化患者较非酒精性肝硬化患者认知损伤程度更严重，Amodio等[9]研究得出在年龄(58±8对57±5 years)、肝功能分级评分(8.8±2.7对7.7±2.1)基线一致的情况下，酒精性肝硬化患者较病毒性肝硬化患者(适当节制饮酒或不饮酒)相比，脑萎缩的危险度更高，认知损伤更严重(P<0.05)；Myers等[10]通过长期研究，认为酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化相比较，更容易出现认知功能障碍，可能是由于酒精与肝脏损伤导致的毒素沉积对于大脑的双重伤害；Campagna等[11]纳入年龄基线一致的六组人群(每组各30例)：(1)HCV相关肝炎(无肝硬化)；(2)慢性酒精滥用者；(3)HCV相关肝硬化；(4)酒精相关性肝硬化；(5)非酒精或HCV相关肝硬化；(6)健康受试者。结果显示酒精性肝硬化较非酒精或丙型肝炎肝硬化具有明显的认知功能减退(P=0.0026，肝硬化患者与慢性酒精滥用的交互作用进一步影响脑认知功能(P=0.04<0.05。值得关注的是2011年Sara等[12]应用肝性脑病心理测量评分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)正常对照范围，对50例非酒精性肝硬化患者与22例酒精性肝硬化患者进行神经心理学量表评分，结果显示酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化的神经心理学量表评分存在着显著差异(P<0.01)。Zuo[13]应用利福昔明联合益生菌治疗MHE的过程中，与非酒精性肝硬化患者相比，酒精性肝硬化在调节肠道微生物多样性与控制产氨细菌数量方面，治疗应答不佳，从而佐证酒精性肝硬化患者认知损害机制有所不同。

早些研究有不同的结果，Romero-Gomez等[14]对63例肝硬化患者(酒精性病因占44%)进行随访，其中34例诊断MHE，结果显示酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化MHE的发病率并无统计学差异(P>0.05)；Goldbecker等[15]比较了四种常用来诊断HE的方法，分别为肝性脑病心理测量评分(PHES)、可重复性成套神经心理状态测验(RBANS)、抑制性控制测试(ICT)和临界闪烁频率(CFF)测量值，结果显示酒精滥用对于PHES和ICT检测手段的影响可以忽略不计(P>0.05)；Wang等[16]纳入538例肝硬化患者进行肝硬化MHE的研究(乙肝合并酒精性肝硬化61例，酒精性肝硬化49例)，结果说明病因与MHE发生无相关性(P=0.18>0.05)。

过往关于酒精性肝硬化认知损害的研究多为回顾性研究且样本量小，随访时间短和MHE诊断方法和标准不统一等诸多局限性，故临床上需要大样本前瞻性数据说明酒精性肝硬化与非酒精性肝硬化患者是否存在认知损害的差异，如若酒精性肝硬化患者较非酒精性肝硬化患者存在更为严重的认知损害，现广泛应用的神经心理学检测并不能判别酒精性肝硬化患者认知功能减退是否存在叠加病因，医者也无法根据神经心理学检测的异常结果直接判定酒精性肝硬化患者为肝硬化MHE，因此需要研究出高特异性的生物学标志物和新的认知量量表等方法来加以区别，进一步提高肝硬化MHE临床诊断及防治研究。