终末期肝病患者血流感染病原学特征

邬海燕 嵇笑笑 陈贺 潘修成

终末期肝病指各种慢性肝病的晚期阶段，主要表现为肝功能严重受损和失代偿。包括慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代偿、慢性肝功能衰竭和肝细胞癌。感染可诱发或加重终末期肝病，亦是终末期肝病最易出现的并发症[1]。现有文献表明，及时使用有效抗菌药可改善终末期肝病并血流感染患者的预后。如何精准使用抗菌药物、减少耐药菌发生，取决于病原菌特点及药敏状况。本研究回顾性分析徐州医科大学附属医院感染科2012年1月1日至2017年12月31日期间收治的终末期肝病合并血流感染患者病原菌分布及药敏结果，为临床诊疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象：

徐州医科大学附属医院感染科2012年1月1日至2017年12月31日期间收治终末期肝病患者合并血流感染共134例。

二、纳入及排除标准

纳入标准：1.诊断终末期肝病，符合2018年《终末期肝病合并感染诊疗专家共识》[1]。2.符合血流感染诊断：(1)畏寒、发热；(2)不明原因急性发热，或局部病灶经抗菌药物治疗无效；(3)中毒性休克；(4)外周血白细胞及中性粒细胞升高或明显减少；(5)血双侧双瓶血培养培养出同一种细菌或骨髓培养细菌阳性；具备前四项中的一项加上第五项即可诊断血流感染；细菌鉴定及药物敏感性实验依照《全国临床检验操作规程》；排除标本污染所致血培养阳性；统计纳入患者一般情况：性别、年龄、住院天数、转归、细菌学特征。所有患者行对症治疗并在抽取血培养后行经验性抗感染治疗，后根据细菌培养及药敏结果回报调整抗生素使用。

三、疗效判断

转归分为有效及无效；1.有效：(1)患者症状体征消失；(2)复查血常规，白细胞及中性粒细胞、降钙素原、血沉、白介素-6等炎症指标下降或恢复正常。(3)肝功能改善；2.无效：在综合治疗基础上，积极抗感染治疗，患者症状、体征无改善甚至恶化，实验室检查提示肝功能进展，炎症指标无改善或进展。

四、统计方法

采用SPSS20.0软件对数据进行处理；计量资料用均数±标准差表示；计数资料用百分比表示，比较采用χ2检验，P<0.05表示有统计学意义。

结 果

一、一般情况

2012年1月1日至2017年12月31日我院感染科收治终末期肝病患者合并血流感染共134例，男性99例(73.9%)，年龄53.38±12.92，平均住院天数为21.44±17.73。终末期肝病病因分布(见图1):病毒性肝炎患者共112例，乙型肝炎相关性终末期肝病88例，丙型肝炎相关性3例，戊型肝相关性3例，酒精性肝病相关性5例，乙型肝炎合并戊型肝炎2例，乙型肝炎合并酒精性肝病15例；自身免疫性肝病5例；其他原因9例；社区感染84例(62.7%)，医院感染50例(37.3%)。在综合治疗及抗感染治疗后103例(76.9%)好转，31例(23.1%)患者治疗无效。

二、终末期肝病患者合并血流感染原发灶

在134例患者中，有38例患者为原发性血流感染，96例继发性血流感染；在继发性血流感染患者中，自发性腹膜炎51例，肺部感染27例，胆道感染14例，肠道感染13例，皮肤结缔组织感染8例，尿路感染及上呼吸道感染各4例，中枢神经系统感染、椎体感染、骨髓炎各1例。共有33例患者介入侵袭性操作，腹腔穿刺18例，开放性手术4例，2例行血浆置换，肝动脉栓塞术2例，动脉穿刺置管2例，经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)1例，经皮肝穿胆道引流术(PTCD)1例，腰椎穿刺及骨髓穿刺各1例。脓肿穿刺引流1例。

三、细菌学资料

(一)细菌分布 在134例患者中共分离出142株病原菌。革兰阴性菌(G-)91株(64.1%)、革兰阳性菌(G+)51株(35.9%)，未分离出真菌。常见的有：大肠埃希菌(50株，35.2%)、肺炎克雷伯杆菌(20株，14.1%)、凝固酶阴性葡萄球菌(18株，12.7%)、金黄色葡萄球菌(16株，11.3%)。多重耐药菌(MDR)共占82株，占57.7%。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)阳性菌检出率为42.9%(21/49), ESBLs阳性菌中多重耐药菌(MDR)占76.2%(16/21)，ESBLs阴性菌MDR检出率为39.3%(11/28)。耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)检出16株(31.4%), 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)6株，占MRS的37.5%，占总病原株的4.23%。

社区获得性血流感染患者病原菌中革兰阴性菌55株，革兰氏阳性菌33株。常见的病原菌为大肠埃希菌(32株，36.4%)、肺炎克雷伯菌(12株，13.7%)、凝固酶阴性葡萄球菌(12株、13.7%)及金黄色葡萄球菌(9株，10.2%)。医院血流感染患者病原菌特点：共检出36株革兰阴性菌、18株革兰阳性菌。常见病原菌为大肠埃希菌(18株,33.3%)、肺炎克雷伯菌(8株，14.8%)、金黄色葡萄球菌(8株，14.8%)、凝固酶阴性葡萄球菌(6株，11.1%)。社区获得性和医院获得性检出率在数值上稍有差异，但无统计学意义(P>0.05)。

(二)药物敏感性结果 在培养到的142株病原菌中未发现万古霉素、利奈唑胺、多黏菌素耐药菌株。对阿米卡星、亚胺培南、呋喃妥因的敏感率大于85%，对美罗培南的敏感率为88.64%。对哌拉西林、苯唑西林、氨苄西林及头孢噻肟钠敏感率低于50%。在142株病原菌中多重耐药菌MDR检出率为57.7%。MDR对各抗生素的敏感率普遍低于总体病原菌对抗生素的敏感性，其中对环丙沙星(66.4%对51.35%，χ2=4.125，P=0.041)头孢曲松(58.33%对35.14%，χ2=5.264，P=0.022)敏感率明显低于总体病原菌。耐共发现3株耐碳青霉烯类肠杆菌(CRE)3株，占2.11%。

ESBLs阳性菌对碳青霉烯类及阿米卡星敏感率在90%以上，对哌拉西林舒巴坦及阿莫西林克拉维酸钾也有较好的敏感率，头霉素类(头孢西丁)敏感率为66.67%，对三代头孢、喹诺酮类等抗生素敏感率在50%以下。

社区获得性血流感染及医院获得性血流感染病原菌除了对亚胺培南、美罗培南、替加环素、利奈唑胺、万古霉素、多黏菌素、呋喃妥因、阿米卡星敏感(>90%)外，对哌拉西林舒巴坦(91.07%,51/56)、利福平(86.96%,20/23)及替考拉林(85.71%，12/14)敏感。社区获得性血流感染病原菌主要对哌拉西林(87.5%，14/16)、氨苄西林耐药(82.86%,58/70)；医院获得性血流感染病原菌主要对头孢呋辛(80%,4/5)、氨苄西林(81.56%，31/38)耐药。

讨 论

感染可诱发或加重终末期肝病的发生，也是终末期肝病最常见的并发症之一。是终末期肝病患者死亡的独立危险因素[2-3]。肝功能失代偿是血流感染预后的独立影响因素[4-5]。根据Johnson等报道[6]，约4%～70%住院肝硬化患者可发生菌血症，其发生率随肝病严重程度增加而增加。及时合理抗菌治疗，可明显改善肝硬化血流感染患者生存率[7]。本组终末期肝病合并血流感染治疗好转率为76.9%,在现有文献报道范围(68.8%～78.8%)之内[2、8]。

根据现有文献报道，终末期肝病患者血流感染多为原发性(62.3%)[8]。继发性病灶多见自发性腹膜炎、肺部感染、尿路感染等[8-9]。本组资料显示终末期肝病患者合并血流感染以继发性血流感染为主(71.6%)，可能与随着病程进展，患者行侵袭性操作增多及不同医院、地区收治终末期肝病血流感染患者来源不同有关。另血流感染的原发灶与其他报道稍有差异：自发性腹膜炎发生率最高，其次是肺部感染、胆道感染、肠道感染。尿路感染发病率低于平均水平。在本组患者中住院期间接受有创操作有33例，终末期肝病患者需减少不必要的侵袭性操作。

本文显示终末期肝病合并血流感染患者革兰阴性菌检出率达63.2%，主要为大肠埃希菌及肺炎克雷伯杆菌，与国内现有报道无明显差异[2、8、10]。ESBLs阳性菌检出率为42.9%，对氨苄西林耐药率高达95.24%，对哌拉西林、一、二代头孢、四环素、氨曲南、哌拉西林舒巴坦耐药率在60%以上，对多黏菌素类、碳青霉烯类、阿米卡星敏感性高。ESBLs阳性菌检出率有上升趋势，临床需重视。其MDR检出率明显高于ESBLs阴性菌，亦高于总体病原菌(57.75%)。需引起临床重视。在革兰阴性菌中铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌检出率低于国内现有报道[13-14]，考虑与本组数据纳入患者为我院感染性疾病科患者，未纳入重症监护室危重患者有关。本文中革兰阳性菌检出率为35.92%，与现有文献报道的终末期肝病患者革兰阳性菌感染率日渐升高[2、8]有所差异，可能与地区差异及本文纳入人群时间跨度稍大有关，本文未行各时间段革兰阳性菌变化研究，有待进一步完善。本组数据显示革兰阳性菌及革兰阴性菌对阿米卡星均有较高的敏感性，在终末期肝病合并血流感染患者在血培养结果未出前可考虑应用阿米卡星抗感染，但需监测肾功能。总体病原菌除对多黏菌素、万古霉素、利奈唑胺、替加环素等高级别抗生素敏感外，对阿米卡星及碳青霉烯类抗生素也敏感，对三代头孢耐药率高，且MDR检出率为57.7%，CRE检出率2.1%，MARS检出率为4.23%，不高，但需需引起临床重视。当病原菌为MDR时对各抗生素耐药率稍高于总体病原菌对各抗生素耐药率，对环丙沙星、头孢曲松敏感率明显低于总体病原菌，由优先使用喹诺酮类抗生素预防性抗感染所致。

综上所述，终末期肝病患者合并血流感染病原菌以革兰阴性菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌)为主，ESBLs阳性菌多重耐药率高，需警惕。革兰阳性菌有上升趋势，需关注凝固酶阴性葡萄球菌感染，减少非必要有创性诊疗操作。MDR血流感染在终末期肝病中常见，预防性抗生素使用可减少感染发生，但会造成MDR增加，终末期肝病患者预防性使用抗生素需慎重。CRE及MRSA的发生需引起临床医师重视。各地区、医院由于病人来源及医生用药习惯及政策的不同，病原菌特点有所差异。需监测各地区及医院病原菌的分布，指导治疗。