特发性非肝硬化性门脉高压

赵连晖 贾继东

门静脉高压症是指门静脉系统压力升高(术中直接测定门静脉自由压超过22 mmHg，或门静脉与下腔静脉之间压力差超过5 mmHg)所引起的一组临床综合征，主要表现为脾大、脾功能亢进、门体侧支循环形成、食管胃静脉曲张及破裂出血。在所有门脉高压症患者中，肝硬化所导致的窦性门脉高压约占90%，而非肝硬化性门脉高压仅占10%左右。后者包括肝(窦)前性门脉高压症如门静脉系统血栓形成、门静脉闭锁、先天性肝纤维化及特发性非肝硬化性门脉高压等，和肝(窦)后性门脉高压症如肝小静脉闭塞综合征/肝窦阻塞综合征、急性肝静脉血栓形成、布加综合征(BCS)、充血性心力衰竭及缩窄性心包炎等[1-2]

INCPH曾被称为肝门脉硬化症(hepatic portal sclerosis)、非肝硬化性纤维化(non-cirrhotic fibrosis)、不完全分隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis)、非肝硬化门脉高压症(non-cirrhotic portal hypertension)及特发性门脉高压症(idiopathic portal hypertension )等，现国际上趋于统一采用INCPH作为本病的诊断名称。由于INCPH在世界范围内相对发病较少，目前尚缺少基于社区人群的发病率和患病率资料。INCPH发病呈现地域性[6]，亚太地区尤其日本、印度报道较多，但近年西方国家报道的病例也逐渐增多。不同地区报道病例有一定性别差异和年龄差异，例如印度病例多为男性青少年和儿童，而日本病例以中年女性多见。INCPH病因众多，可能与脐部或肠道感染、HIV感染、药物和毒物、免疫相关疾病和免疫缺陷、遗传易感性、凝血状态等因素相关[1-5]。

本病的主要特征为门脉高压征象重(脾大、脾功能亢进和食管胃静脉曲张及破裂出血等)，但肝脏合成功能受损轻(如白蛋白、凝血酶原活动度等基本正常或仅轻度异常)，影像学检查显示肝前(门静脉系统)及肝后(肝静脉系统)通畅，肝脏病理学检查有的汇管区可见门静脉硬化症(管壁增厚、管腔狭窄甚至闭塞)，有的汇管区或其周围可见异常分流血管(腔大、壁薄、向肝实质疝出)，同时可伴有不完全纤维间隔形成和结节性再生。

一、临床表现

临床上，INCPH可分三个阶段：早期，肝脏病理学上有可疑INCPH征象，但临床无门静脉高压征象; 中期，出现明显门静脉高压征象(血小板减少，脾肿大和/或食管静脉曲张)，但尚无相关临床症状; 进展期，患者出现门脉高压相关并发症(如食管静脉曲张破裂出血等)。

本病的临床特征为门脉高压相关征象重，而肝脏合成功能受损较轻[2-6]。脾肿大、贫血和血小板减少相对常见，而其他症状，如腹水(多为出血后并发)、肝性脑病(多伴有粗大的门脉侧支循环)较少见。INCPH患者总体生存率相对较高，根除食管胃底静脉曲张预后良好。严重的相关疾病(免疫系统疾病或恶性肿瘤)和腹水可能提示预后不良[7]。

二、实验室检查及特殊检查

(一)实验室检查 大部分INCPH患者实验室检查特征为反映肝细胞损害及合成功能的指标如转氨酶、胆红素、白蛋白及凝血酶原活动度等基本正常或仅轻度异常，但反映脾功能亢进的指标明显异常(如血小板减少、白细胞减少及贫血)。

(二)内镜检查 近70%患者呈INCPH “全表型”，表现为食管静脉曲张，其中1/3发生食管静脉曲张破裂出血，并作为首发症状[7]。本病患者静脉曲张多较为粗大、异位静脉曲张多见，门脉高压性胃病少见，出血率较肝硬化患者高，且静脉曲张进展更快，出血严重程度更高[5,8]。

(三)影像学检查 影像学检查的主要目的是除外肝前性门脉异常(如门静脉系统血栓形成、狭窄、闭塞等病变)，肝后性肝静脉系统异常(如肝静脉及下腔静脉血栓形成、狭窄)，以及肝硬化征象。本病的影像学检查仅有相对特征性，但其表现部分也可见于其他肝病。影像学检查包括B超，以及结合薄层扫描和后期图像重建等新技术的腹部CT、MRI等，用于评估肝内门脉分支情况，若影像特征可见门脉二、三级分支平滑、规则变细，然后突然截断或狭窄，呈现“枯树枝样”外观[4,5,11]，应考虑INCPH的可能。

有报道认为超声微泡剂全氟正丁烷(SonazoidTM)造影等技术[12]，能较好地鉴别INCPH与肝硬化，但其诊断价值有待进一步确证。此外，肝脏瞬时弹性成像(Transient Elastography, TE)亦可用于INCPH的排除诊断，即在有明确门脉高压征象的情况下，TE正常或仅轻度升高，则高度支持INCPH诊断。

(四)肝静脉压力梯度测定(Hepatic venous pressure gradient, HVPG) 有助于判断门脉高压的类型，是诊断肝硬化门脉高压症的金标准[1]。在INCPH中，典型表现为HVPG正常或者轻度升高；当患者有明显门脉高压临床征象但HVPG<10 mmHg时，应考虑可能为INCPH。

(五)病理学检查 INCPH需进行肝穿刺活检来明确诊断，以排除肝硬化及其他门脉高压成因。由于部分患者无门静脉高压临床症状，但有可疑INCPH的病理学发现(INCPH样肝脏病理)，因此病理学检查对于发现早期病例更为重要[9]。INCPH的病理表现分布与严重程度差异较大，且通常病理变化非常轻微，因此，需要有经验的病理学家对高质量的肝穿标本进行阅片。根据病理变化所在位置进行分类[9]，主要分为门脉及其周围改变、肝小叶病变、肝静脉病变和肝实质病变(如结节再生性增生、不完全纤维间隔等)。在过去，对于INCPH病理描述的术语和定义不够清晰，最近学者们尝试对此进行标准化命名[10]，并推荐采用以下四个术语来描本病的汇管区基本病变：(1)门静脉狭窄(portal vein stenosis)：门静脉分支完全或者不完全闭塞，伴或者不伴管壁增厚，涵盖过去所用的术语包括：门静脉硬化、闭塞性门脉血管病、门静脉闭塞、肝门静脉硬化；(2)门静脉疝(herniated portal vein)：汇管区门静脉直接突入门脉周围肝实质，涵盖过去所用术语包括异常血管、肝门静脉硬化、分流血管；(3)多血管化汇管区(hyper-vascularized portal tract)：汇管区多发薄壁血管，涵盖过去所用术语包括门静脉根破裂、汇管区多发血管瘤、汇管区血管瘤样变、汇管区血管瘤样转化；(4)汇管区周围异常血管(periportal abnormal vessels)：单发或多发直径不一的薄壁血管，与门静脉紧密相连，涵盖过去所用术语包括血管畸形、汇管区海绵样变、门脉周围分流血管、肝窦扩张。

INCPH病理特征的规范化命名将有助于更好地描述和归类本病的病理变化，以更准确地对其进行确诊。但是，上述病理变化仅为相对特异性，在其他病变如门静脉血栓形成等也可见到。因此，仅通过病理变化也不能完全确诊INCPH，需要结合临床表现、实验室检查、影像学检查等其他信息进行诊断。

二、诊断

INCPH临床表现及辅助检查均缺乏特异性，可能会漏诊或误诊为代偿性隐源性肝硬化。因此，需全面考虑临床表现、实验室检查、影像学检查及病理学检查进行综合分析，在排除各种原因肝硬化、肝前及肝后门脉高压症的基础上做出诊断。其诊断依据如下[1-3]：(1)临床明显门脉高压表现，食管胃静脉曲张，脾肿大、脾功能亢进，腹水，门静脉侧支循环建立，但HVPG正常或轻度升高；(2)影像学检查门脉系统和肝静脉系统通畅；(3)肝穿刺活检排除肝硬化；(4)排除导致肝硬化的慢性肝病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遗传代谢性性肝病、肝豆状核变性、原发性胆汁淤积性肝硬化/胆管炎等；(5)排除引起非肝硬化门脉高压的其他疾病：如门脉血栓形成、先天性肝纤维化、血吸虫病、布加综合征等。

新型诊断工具：迄今尚无可靠的INCPH诊断工具来实现确诊。最近西班牙的一项研究发现血清样本的代谢组学分析可能是辅助诊断INCPH的潜在工具[13]，但其高昂的成本和缺乏外部验证，限制了其在临床实践中的应用。

三、治疗

目前，专门针对INCPH的诊疗规范尚未制定，INCPH及其并发症的处理一般应遵照肝硬化门脉高压的预防和治疗规范[1-3,14]。

(一)一般治疗 INCPH治疗的重点为控制门脉高压及其相关并发症，需全面检查评估并定期随访，推荐采用与肝硬化患者相同的预防策略。

(二)抗凝治疗 INCPH患者抗凝治疗仍存在争议[7]。INCPH患者门脉血栓形成的风险增加，且常与潜在血栓前状态相关。但并不建议抗凝剂预防应用，仅在确诊有易血栓疾病的情况下才考虑长期抗凝。

(三)门脉高压相关并发症治疗 INCPH最常见并发症为食管胃静脉曲张破裂出血。有研究表明，内镜下静脉曲张治疗术(套扎或硬化治疗)控制食管静脉曲张急性出血和预防再出血，在80%～90%的患者中有效，联合血管活性药物效果更好[1-3]。对于特殊类型曲张，内镜下静脉曲张注胶术也同样有效。但在8%～12%的INCPH病例中，内镜治疗可能无法有效控制急性静脉曲张破裂出血,需行外科分流减压或者经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，甚至肝移植[1-3]。TIPS是治疗门脉高压严重并发症或者反复发作(如出血或腹水)的有效方式[15]，但严重合并症及肾衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS术后生存率的不良独立危险因素。肝移植在INCPH中应用相对较少，仍需大样本量长期随访的RCT研究来证实其作用。对INCPH消化道出血的预防，应按照肝硬化门脉高压进行，并定期随访，监测复发。