探讨熊去氧胆酸联合双歧杆菌活菌对胆汁淤积性肝病患儿症状的影响

杨兴鸽 马国瑞

胆汁淤积性肝病(ICH)在婴儿时期患病率较高，尤其以早产儿居多[1]。有研究指出在胆汁淤积后，胆汁难以排入肠道，无法发挥其对肠道菌群的调节作用，从而致肠道菌群紊乱[2]。临床针对ICH患儿必须尽早采取治疗措施，预防不良事件发生。既往临床针对该病主要采用益生菌治疗，目的在于纠正肠道菌群紊乱状态，虽然能取得一定疗效，但总体效果欠佳[3]。近年来，研究发现熊去氧胆酸(UDCA)可促进胆汁酸分泌，改变胆汁成分，在多种肝病治疗中有一定应用价值[4]。然而，目前临床对于UDCA联合双歧杆菌活菌治疗ICH的报道较少。为了分析该联用方案的临床疗效，本次研究纳入128例ICH患儿为研究对象，致力于提高临床疗效，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入我院2015年2月—2018年2月收治的ICH患儿128例，按随机数字表法分成观察组(n=64)、对照组(n=64)。观察组男性38例，女性26例，年龄1～6个月，平均(3.52±1.28)月；足月儿25例，早产儿39例；病因：Citrin蛋白缺乏3例、巨细胞病毒感染18例、不明原因43例。对照组男性34例，女性30例，年龄1～6个月，平均(3.61±1.23)月；足月儿27例，早产儿37例；病因：Citrin蛋白缺乏5例、巨细胞病毒感染19例、不明原因40例。研究方案经本院伦理委员会通过，两组年龄、性别、病因等比较无统计学意义(P>0.05)。

二、纳入与排除标准

(一)纳入标准 (1)符合《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》[5]中的诊断标准，诊断明确；(2)年龄1～6个月；(3)入院前14 d内无相关药物治疗史；(4)有家属陪同，且知情同意。

(二)排除标准 (1)合并肠炎、菌痢、腹泻性疾病；(2)先天发育畸形；(3)肾、心、肺等重要脏器损害；(4)孕母有糖尿病、肝肾损害等慢性疾病；(5)妊娠期有酗酒、吸烟等不良行为。

三、治疗方法

(1)对照组：每次取0.5 g双歧杆菌活菌制剂口服，3次/d；观察组在此基础上加用UDCA，20 mg/(kg·d)，口服，1次/d。两组均治疗2周，并评价临床疗效。

四、观察指标

(1)临床疗效：在治疗2周后参考《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》[5]评估，将疗效分成显效、有效、无效3个标准。显效：巩膜、皮肤黄染等症状消失，肝脏酶学、胆红素下降≥50%；有效：临床症状有所缓解，肝脏酶学、胆红素下降不足50%，但有改善；无效：患儿治疗前后症状及肝脏酶学、胆红素未见改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)肠道菌群检测：分别在治疗前、治疗2周后取250 g粪便，存于-80℃环境下待测，提取DNA，测定双歧杆菌、大肠杆菌、乳酸杆菌计数，并计算双歧杆菌与大肠杆菌比值。(3)炎症指标：分别在治疗前、治疗2周后采集2 mL静脉血，离心20 min，转速为3 000 r/min，分离血清，利用全自动生化分析仪(贝克曼库尔，AU5800系统)与配套试剂盒测定血清白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。(4)观察不良反应。

五、统计学方法

结 果

一、两组治疗效果比较

观察组总有效率为89.06%(57/64)，对照组为75.00%(48/64)，观察组高于对照组，组间比较差异显著(P<0.05)。

二、两组肠道菌群变化比较

在治疗前，两组各指标比较无显著差异(P>0.05)，在治疗后，两组双歧杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌/大肠杆菌较治疗前增高，且观察组高于对照组，两组治疗后大肠杆菌计数较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

三、两组炎症指标比较

在治疗前，两组各指标比较无明显差异(P>0.05)，在治疗后，观察组IL-6、TNF-α低于治疗前及对照组，而IL-4、IL-10高于治疗前及对照组，组间比较差异显著(P<0.05)，见表2。

四、两组不良反应发生率比较

观察组恶心、呕吐、便秘分别为2例、1例、2例，总计发生率为7.81%(5/64)。对照组发热、便秘各1例，总计发生率为3.13%(2/64)，组间比较无显著差异(连续性校正χ2=0.605，P=0.437)。

讨 论

本研究针对ICH患儿制定了两种干预方案，结果表明观察组总体疗效及肠道菌群改善效果优于对照组，提示UDCA联合双歧杆菌活菌能提高临床疗效，进一步调节肠道菌群。双歧杆菌活菌在ICH治疗中应用非常广泛，研究表明它能促进胃肠蠕动恢复，抑制肠道细菌生长，从而对肠道菌群紊乱状态进行调节[6]。另有研究发现该药有利于促进胆红素排泄、转化，这可能是其治疗ICH的重要机制，但单用时总体效果仍不够理想[7]。UDCA对内源性胆酸分泌有促进作用，它能提高亲水性胆酸占比，使肝细胞损害减轻，并且能改善肝组织学特性[8]。这表明UDCA能减轻肝损害，对改善ICH病情有益。本研究提示UDCA能对肠道菌群进行进一步调节，这可能的机制在于该药可使肝细胞线粒体通透性增加，促进胆汁排泄，促使胆酸潴留减少，对肝胆细胞存在保护作用，有利于减轻因肝脏结构破坏所致的肠道黏膜病变，从而调节肠道菌群。

本研究发现两组治疗后血清IL-6、TNF-α水平下降，血清IL-4、IL-10水平增高，表明两组方案均能减轻机体炎症，其中观察组炎症缓解较对照组更明显，提示UDCA结合双歧杆菌活菌可以进一步缓解患儿机体炎症。有研究指出酒精性脂肪肝、病毒性肝炎等多种肝病均可采用UDCA治疗，该药的适用范围较广[9]。动物实验发现UDCA对机体炎症有调节作用，可有效保护肝功能[10]。这可能的机制在于：(1)该药对胆汁酸合成存在抑制作用，可使胆汁酸水平下调，减轻其对肝脏造成的毒性；(2)它可将蛋白激酶C、钙离子信号通路激活，提高抗胆汁淤积能力；(3)它具有抗氧化作用，且能调节免疫功能，对肝细胞凋亡有抑制作用。本次研究发现两组不良反应发生率比较未见显著差异，表明UDCA的应用未增加不良反应风险，安全性高。此外，在本次研究中，两组治疗后的大肠杆菌计数比较差异不显著，出现这种情况可能是因治疗周期较短所致，尚未体现二者差异性，但对整体研究结论无影响。

表1 两组肠道菌群变化比较(±s，lg/g)

注：与治疗前比较，#P<0.05

表2 两组炎症指标比较(±s，lg/g)

注：与治疗前比较，#P<0.05。

本研究证实与单用双歧杆菌活菌相比，在此基础上加用UDCA，能进一步提高临床疗效，改善患儿的肠道菌群与炎症反应，且临床用药安全性高，不会增加不良反应风险。本研究的不足之处在于观察周期较短，纳入样本量少，未来还需扩大样本量，延长观察周期进行多中心、大样本量的研究。